立體定向放射治療室性心動過速

黃麗洪 劉興鵬

室性心動過速(簡稱室速)在器質性心臟病患者中的發病率和死亡率均較高。對于高危患者而言，植入式心臟轉復除顫器(implantable cardiac defibrillator，ICD)可有效終止室速并預防心臟性猝死，但ICD的電擊會降低患者生活質量，造成創傷后應激障礙，通常還需要依靠藥物等輔助治療來減少ICD的放電。對于大多數藥物難治性室速患者，導管消融是一種有效的治療方法。盡管消融技術不斷取得進展、對室速機制的認識逐步深入，但導管消融對許多器質性室速依然無效，且復發率高達16%～63%[1]。復發率較高的原因主要為無法準確識別室速基質和導管難以到達靶點(主要原因為靶點位于心肌壁中層)[2-3]。此外，侵入性治療的嚴重并發癥發生率仍然較高，也是限制導管消融技術廣泛應用的因素之一。Zei等[4]報道，其他方法如冠狀動脈乙醇消融術、冠狀動脈栓塞、雙極射頻消融和針導管消融技術，可用來消融深部組織，但效果不盡理想。

近年來，立體定向放射治療(stereotactic body radiation therapy，SBRT)成為室速治療的一項新技術，有關難治性室速患者的個案報告及早期可行性研究均表明其療效顯著、安全性較高，標志著室速治療取得重大進展。本文將對SBRT技術在室速治療領域的研究現況進行綜述。

1 立體定向放射治療的基本概念

SBRT是指引導高度聚焦的外部束放射，精準地造成明確界定的組織體積受損，其特征是三維、小野、集束、分次、大劑量照射。在治療中運用該技術能最大程度避免鄰近器官組織的損傷，最早主要用于治療顱內腫瘤，由于受限于生理運動且難以保證靶向定位準確而并未用在身體其他器官中。然而，隨著成像、門控、跟蹤等相關技術的進步，放療定位已精確到亞毫米級，并且可以補償呼吸和心臟的運動，于是，該項技術的應用擴展到了其他器官甚至周圍正常組織。準確靶向定位的關鍵是成像技術和運動補償。其中，依靠先進的成像技術，臨床上得以區分健康組織和目標組織；運動補償則可以通過各種各樣的方式來實現，如使用呼吸門控技術，設定目標在呼吸的某個確定的時相、區域被照射；使用不透射線的基準標記替代目標，對X線或CT成像下的運動位置進行校正。根據使用的放療設備、目標大小和位置，SBRT治療時間建議控制在10～90 min[5]。

目前，SBRT已廣泛應用于肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、顱內腫瘤、三叉神經痛的治療[6-7]，近年來，在心臟病治療領域亦取得重大進展。其中，治療心律失常的SBRT又被稱為立體定向心律失常放射消融(stereotactic arrhythmia radioablation，STAR)。STAR的消融靶區可以是位于心肌任何層面的三維立體結構，此方面優于導管消融。STAR與導管消融治療心律失常的機制差異見表1。

表1導管消融和立體定向心律失常放射消融治療心律失常機制比較

Tab.1 Comparison of the mechanism of catheter ablation and stereotactic arrhythmia radioablation in treating arrhythmias

導管消融立體定向心律失常放射消融能源 射頻、冷凍或其他放射能量損傷機制熱損傷或凍損傷所致的壞死細胞凋亡、微血管損傷等多因素損傷時間數秒至數分鐘數天至數月損傷范圍直接接觸的局部任何部位損傷結構點或線3D體積優點 (1) 成熟技術;(2) 即刻效應(1)非侵入性,無創、無痛;(2) 消融部位不受限,尤其是深部組織缺點 (1) 侵入性;(2) 介入并發癥(1) 放射性損傷;(2) 長期有效性及安全性尚不明確

2 立體定向心律失常放射消融治療室速

通過計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、單光子發射計算機斷層或像(SPECT)等影像學方法，再結合電生理標測獲得心臟疤痕、室速折返環的具體位置，心臟電生理專家通過計算確定消融靶區域；放射腫瘤學專家通過CT掃描轉換后劃定覆蓋所有心動、呼吸范圍的靶治療區域，同時還可劃定保護區域，以盡可能減少對鄰近臟器的損傷。

2.1 臨床應用

迄今為止，全球報道的STAR治療室速、頻發室性早搏(簡稱室早)的總病例數為30例，其中2例為室早心肌病，1例為特發性室速，其余均為器質性室速。所有室速患者經傳統藥物和導管消融治療失敗，或是存在手術禁忌證。治療前行MRI、SPECT等影像學檢查以識別疤痕區域，但使用的電生理標測方法各異，以體表心電圖結合腔內電生理標測或心電圖成像(electrocardiographic imaging，ECGI)技術為主。除本中心報道的1例心臟脂肪瘤相關性室速患者使用的放療劑量為24 Gy(8 Gy×3)外，其他中心均使用單次大劑量(25 Gy)放療。所使用的放療設備是射波刀或傳統直線加速器。其中，射波刀是基于心臟基準標記跟蹤以補償目標運動的治療，起搏器導線或ICD導線是較理想的替代基準標記；傳統直線加速器是基于呼吸門控4D-CT來補償整個呼吸周期內心臟運動位移。報道的所有30例的治療均取得顯著效果，并未觀察到嚴重不良反應。

2.2 長期有效性及安全性

系統評價STAR對室速治療有效性及安全性的試驗均來自Cuculich團隊，其余均為個案報道。2017年年底，Cuculich等[8]在《新英格蘭醫學雜志》上報道了應用STAR無創性治療5名已植入ICD的難治性室速患者，取得顯著療效，引起了全球關注。入選患者在過去的3個月因室速致ICD放電至少3次，2種抗心律失常藥物治療均告失敗，并且至少經歷過1次導管消融手術失敗或存在消融手術的禁忌證，均接受單次大劑量(25 Gy)的放射消融。隨訪至6個月時，所有患者的室速負荷降低99.9%。雖然在隨訪3個月時，該研究團隊觀察到所有患者的鄰近肺組織發生炎癥改變，但隨訪到12個月時炎癥幾乎消失。2018年10月，該團隊公布了STAR治療室速的前瞻性Ⅰ/Ⅱ期試驗(ENCORE-VT)結果。為了對STAR治療室速的長期有效性及早期安全性做進一步評價，該試驗入選了17名難治性室速和2名室早心肌病患者，安排其接受單次大劑量(25 Gy)STAR治療，結果顯示室速發作減少了94%，依然充分肯定了治療效果；不良反應以乏力、低血壓、無癥狀性心包積液、放射性肺炎等輕中度反應為主，出現放射性心包炎和心衰的2名患者經治療后均好轉，未觀察到嚴重不良反應[9]。該團隊的第二項試驗(課題編號：NCT02661048)自2015年2月起，入選10名難治性室速患者接受STAR治療，評估長達10年的安全性和療效，結果令人期待。

目前報道的STAR治療室速的病例最長隨訪時間為1年，總體來看療效顯著且安全性尚可。然而，ENCORE-VT試驗也觀察到69%的患者在6個月后室速復發，12個月的存活率為72%，3例患者的死亡與室速復發相關。究其原因，是與室速靶區制定不全、室速機制不明等因素有關，還是反映出放療效果難以保持，目前尚不明確。另外，從肺部腫瘤放療的經驗來看，放療對心臟結構的長期毒性作用已得到充分證明，冠狀動脈、傳導系統、瓣膜結構、心肌和心包的損傷可能會潛伏1～2年[10]。雖然SBRT應用的初衷在于最大限度地減少對鄰近結構的毒性，但風險仍然存在。盡管這種風險在治療難治性惡性心律失常時是可接受的，但對于SBRT能否成為室速的一線治療方法，我們仍應保持謹慎、樂觀的態度。迄今為止，在STAR治療室速的病例隨訪中，沒有證據表明發生乳頭肌功能障礙、新的傳導異常或左室功能障礙，也未觀察到對心肌變薄區域的影響，但由于現有文獻報道的病例數有限、隨訪時間不長，因此治療的長期有效性及安全性尚不明確。鑒于此，目前STAR在室速治療中仍主要用于經傳統治療失敗或存在手術禁忌證的難治性室速患者。

2.3 室速基質的標測方法

疤痕相關室速的起源通常與存活的心肌及其邊界區的心室瘢痕有關。目前，室速基質的標測方法為使用CT、MRI、SPECT等影像技術識別心肌疤痕區域，結合體表心電圖、ECGI技術或侵入性電解剖標測，確定致心律失常基質。Cuculich等[8]報道的基于ECGI技術的無創性STAR具有明顯優勢，適用于更廣泛的病患群體，特別是存在嚴重左心功能不全，或是瓣膜置換術后、不能耐受麻醉和侵入性手術的患者。然而，此項技術亦存在一定的局限性。無創性STAR治療依賴于ECGI技術，ECGI主要提供心外膜的去極化信息，但心律失常基質通常位于心內膜或心肌壁內[4,11]，由于心外膜出口部位和舒張中期關鍵峽部位點在空間上相距較遠且不一致[12]，因此，ECGI標測室速基質時可能容易錯過臨床相關性室速的基質，也容易出現過度消融。ECGI技術的準確性和有效性仍不明確，該技術及設備在全球電生理中心尚未普及。目前，對室速基質的準確標測仍依賴于侵入性電解剖標測方法。

2.4 放射劑量的選擇

到目前為止，單次25 Gy的放射劑量在人和動物模型中都被證明是安全的。Sharma等[13]首次在豬模型中揭示STAR可有效阻滯三尖瓣峽部、房室結、左房肺靜脈連接處等心房結構，認為25 Gy是產生電生理效應所需的最小有效劑量。隨后，大量研究支持在豬和犬的模型中，25 Gy的放射劑量可致有效損傷[14]。Blanck等[15]認為，在豬模型中要引起足夠的纖維化，就需要將放射劑量提高至32.5 Gy。STAR的安全性可能取決于處方劑量和目標心臟組織的體積，這是一個有待研究的課題。從腫瘤治療經驗來看，SBRT中的放射劑量及治療次數是根據腫瘤類型及其發生部位、周圍器官受損風險來確定的。在STAR治療中，研究者尚不清楚是否應根據心律失常起源部位及其毗鄰結構耐受劑量的不同來制定最佳照射劑量及治療次數。

2.5 損傷機制

細胞凋亡級聯的激活是腫瘤組織放療損傷的已知機制。不同于導管消融的熱損傷機制，放療所致的心肌損傷是誘導出的細胞凋亡和纖維化形成，因此，通常研究者認為放療的抗心律失常作用發生于治療數周后[13]。Cuculich等[8]在評估STAR治療有效性時，設定了6周的“窗口期”，傳統認為SBRT由于有延遲效應，因此無法快速控制室性心律失常。然而現有研究中，大多數經STAR治療的患者在6周內顯效，甚至室速電風暴也能得到有效控制[16]。

目前認為STAR組織損傷的機制可能是多因素的，包括DNA中雙鏈斷裂、誘導細胞凋亡，其他因素還有血管損傷和缺血性細胞死亡[17-18]。關于高劑量放射治療的損傷機制，研究界仍然存在爭議。

3 展望

STAR技術是心律失常治療領域取得的重要進展，不僅為傳統治療方法失敗的室速患者點燃了新的希望，而且如果能完全做到無創，還將惠及更多的室性心律失常患者。目前，該技術在臨床上主要用于治療傳統治療方法失敗的難治性室速患者。至于無創性STAR能否成為室速的一線治療方案，仍有待未來更多的研究確證其長期安全性和有效性。

從現有報道來看，盡管STAR主要用于室速消融，但也可用于其他心律失常的治療。動脈實驗模型的研究已證實，SBRT可以安全有效地阻滯房室結、三尖瓣峽部和左房—肺靜脈連接處[13,19]；在人體上，STAR在2例房顫患者治療中亦取得了顯著效果[20]。在理論上，STAR技術可以替代傳統導管消融，用來治療各種類型的心律失常。

除心律失常外，SBRT還可用于其他心肌病和非心臟疾病的治療。像肥厚性梗阻型心肌病的放射消融、遺傳性心律失常的去神經節阻滯以及高血壓的神經叢放射消融等，均是臨床上值得探索的新方向。