小劑量阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性進展性卒中的臨床研究

屈 征，王 瑞，李艷玲，楊 斌，石秋艷

急性缺血性卒中又稱腦梗死(cerebral Infarction，CI)是有腦動脈的閉塞導致的腦組織的缺氧壞死，進而表現(xiàn)為言語不清、肢體活動不利等神經(jīng)功能缺損的一組臨床癥狀。調(diào)查研究顯示，CI目前已成為全球危害人類健康的第二大原因[1]。進展性卒中(progressive ischemic stroke，PIS)為CI的一個亞型，通常是指發(fā)病在1 w內(nèi)神經(jīng)功能缺損癥狀呈逐漸加重的卒中[2]。進展性卒中由于神經(jīng)功能缺損癥狀漸進性加重，具有更高的致殘率與致死率，為整個家庭、社會造成了沉重的負擔。目前，對于進展性腦梗死患者指南推薦早期行靜脈溶栓、血管內(nèi)取栓治療，然而由于時間窗、家庭經(jīng)濟等多種因素的限制，使得真正能夠接受靜脈溶栓、血管內(nèi)治療的患者不足5%[3,4]。因此，對于大部分進展性腦卒中患者仍是常規(guī)抗血小板聚集治療，其臨床療效及預后往往較差。阿加曲班為一種新型的抗凝劑，與傳統(tǒng)抗凝藥物相比具有分子量小、半衰期短、安全性高等優(yōu)點，我國于2005年批準用于治療急性缺血性腦卒中患者[5,6]。本研究探討了小劑量阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性進展性卒中的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為我院2017年1月-2018年12月入住神經(jīng)內(nèi)科重癥病房住院治療的136名急性進展性腦卒中患者。急性進展性卒中的定義采用歐洲進展性腦卒中研究組依據(jù)斯堪的那維亞評分(Scandinavi an Stroke Scale，SSS)所制訂的診斷標準[7]，該標準建議：任意時間內(nèi)連續(xù)兩次評估患者意識狀態(tài)、肢體運動、眼球活動評分改變≥2分和(或)語言功能評分改變≥3分的患者考慮為PIS。入院后完善相關心臟超聲、頸部血管超聲、顱腦影響學等檢查，由臨床醫(yī)師綜合評估后明確TOAST病因分型。入組標準：(1)符合急性進展性卒中定義；(2)年齡<80歲；(3)血壓≤180/100 mmHg；(4)發(fā)病時間48 h內(nèi)；(5)NHISS<18分；(6)頭部CT無出血；(7)患者或其法定代理人知情同意并簽字。排除標準：(1)接受靜脈溶栓治療；(2)接受血管內(nèi)治療；(3)血小板顯著減少；(4)凝血功能障礙；(5)48 h內(nèi)服用華法林、達比加群酯等抗凝治療；(6)明顯心、肺、肝、功能不全等；(7)近期有活動性內(nèi)臟出血。

1.2 治療方案 參考2014年中國急性缺血性卒中腦血管病二級預防指南，所有受試者住院治療期間均接受降至穩(wěn)定斑塊、清楚自由基、建立側(cè)支循環(huán)、營養(yǎng)腦細胞、活血化瘀等常規(guī)治療。阿司匹林組治療開始給與阿司匹林100 mg抗血小板聚集，連用14 d;阿加曲班組治療開始每天給予阿加曲班注射液(天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司)早晚各10 mg抗凝，分別用0.9%氯化鈉注射液100 ml持續(xù)靜點，每次持續(xù)時間為3 h，療程為7 d，8～14 d治療同阿司匹林組。

1.3 觀察指標 有效性指標：對比兩組治療后7 d、14 d分別NHISS評分、BI指數(shù)，了解患者近期神經(jīng)功能改善情況，依據(jù)1995年中華神經(jīng)科學會制訂的《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標準》進行神經(jīng)功能缺損程度評價。依據(jù)神經(jīng)功能缺損評分變化分為：(1)基本痊愈：NIHSS評分減少91%～100%；(2)顯著進步：NIHSS評分減少46%～90%；(3)進步：NIHSS評分減少18%～45%；(4)無改變：NIHSS評分減少17%以下；(5)惡化：NIHSS評分增加在18%以上；(6)死亡。以基本痊愈、顯著進步、進步為治療有效?？傆行?(基本痊愈+顯著改善+改善例數(shù))/患者總數(shù)×100%。安全性評價：觀察用藥期間有無消化道、皮膚黏膜、顱內(nèi)等部位出血等不良事件的發(fā)生。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床基線資料比較 2017年1月-2018年12月共納入本院神經(jīng)內(nèi)科重癥病房136例符合入組標準的PIS患者，兩組臨床基線資料條件均衡，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性(見表1)。

2.2 兩組治療后短期臨床有效性的比較 阿加曲班組治療后7 d、14 d的NHISS評分較阿司匹林組顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(7 dt=9.186，14 dt=8.762，P<0.05)；BI指數(shù)較阿斯匹林組升高，差異有統(tǒng)計學意義(7 dt=8.768，14 dt=10.296，P<0.05)(見表2)。

2.3 阿加曲班組治療14 d后各亞組比較 經(jīng)綜合評估后根據(jù)TOAST分型進行分組，其中阿加曲班組LAA型42例，CE型39例，SAO型38例，ODC型+UND型共5例。由于ODC、UND型數(shù)量極少，故不進行比較。經(jīng)阿加曲班治療14 d后，LAA組臨床有效率為48%;CE組治療有效率為74%;SAO治療有效率為55%,3組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其中CE組治療效果最佳(見表3)。

2.4 兩組不良事件比較 阿司匹林組不良事件發(fā)生率為18%，其中消化系統(tǒng)出血2例，泌尿系統(tǒng)出血1例，皮膚黏膜出血1例，顱內(nèi)出血1例，惡化13例，死亡3例；阿加曲班組不良事件發(fā)生率為14%，其中消化道系統(tǒng)出血1例，皮膚黏膜出血2例，惡化8例，死亡4例；兩組間不良事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義P>0.05(見表4)。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組治療后NHISS評分、BI指數(shù)的比較

表3 3組間治療14 d后臨床有效性的比較

表4 3組住院治療期間不良事件的比較

3 討 論

本研究觀察了小劑量阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療急性進展性卒中的有效性與安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：小劑量阿加曲班聯(lián)合阿司匹林在治療進展性卒中方面優(yōu)于單用阿司匹林。本研究進一步對比了急性進展性卒中患者TOAST病因分型下各亞組之間的臨床療效，發(fā)現(xiàn)不同原因所導致的缺血性腦血管事件其臨床療效存在差異，其中CE組經(jīng)過短期治療后神經(jīng)功能改善最為顯著。

關于急性缺血性卒中的抗凝治療已有50多年的歷史，其抗凝治療的有效性與安全性一直飽受爭議[8]。腦梗死患者急性期凝血系統(tǒng)被激活，傳統(tǒng)的抗凝藥物低分子肝素抗凝效果好，但由于其出血風險高，臨床已很少應用。華法林作為傳統(tǒng)的抗凝藥物，目前仍廣泛應用于臨床，作用于凝血系統(tǒng)的多靶點，具有顯著的抗凝效果，在臨床應用中由于華法林監(jiān)測不方便、個體對其敏感性有差異等原因，仍然具有較高的出血風險[9]。新型抗凝藥物阿加曲班直接作用于凝血酶，能夠顯著改善神經(jīng)功能缺損癥狀，且出血風險小，國內(nèi)外相關研究近年來逐漸被報道。劉夢嬋等[10]進行了一項初步、隨機開放研究，對比了阿加曲班、阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性卒中患者的有效性與安全性，結(jié)果顯示兩種治療方案均可顯著改善神經(jīng)功能缺損，且阿加曲班對于后循環(huán)梗死有更好的療效。任麗等[11]納入了300例急性進展性腦梗死患者，對比了阿加曲班、氯吡格雷的治療進展性卒中臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對于大動脈狹窄、后循環(huán)梗死的患者阿加曲班治療效果優(yōu)于氯吡格雷組。

阿加曲班分子量小，不依賴抗凝血酶Ⅲ，可深入血栓內(nèi)部，有效抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。在肝臟中經(jīng)P450系統(tǒng)中的CYP3A4/5代謝，半衰期一般在39～51 min，停藥后凝血功能恢復快，安全性較高[12]。國外近期一項多中心、隨機、對照試驗(ARTSS-2)[13]對比了rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合阿加曲班治療急性缺血性卒中的有效性與安全性，ARTSS-2研究將90例受試者分為高劑量組(阿加曲班3 μg/kg/min，持續(xù)48 h，聯(lián)合rt-PA)、低劑量組(阿加曲班1 μg/kg/min，持續(xù)48 h，聯(lián)合rt-PA)和對照組(單獨rt-PA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血發(fā)生率相似，高劑量組(2/31,7%)和低劑量組(4/30,13%)和對照組(3/29,10%)；90 d mRS 0～1分比較阿加曲班優(yōu)于由于單獨應用rt-PA組，高劑量組(10,32%)和低劑量組(9,30%)和對照組(6,21%)。日本一項回顧性分析經(jīng)過嚴格篩選后選取了2289名應用了阿加曲班的急性缺血性卒中患者，同樣選取了2289名未應用阿加曲班治療的急性缺血性卒中患者作為對照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者在遠期預后方面無顯著差異，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率也相似(阿加曲班組和對照組；3.5% vs 3.8%，P=0.58)，證明阿加曲班治療急性缺血性卒中是安全的[14]。另一項Meta分析[15]納入了14個隨機對照研究，其中阿加曲班試驗組655例，對照組638例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿加曲班能夠顯著改善進展性缺血性患者神經(jīng)功能缺損癥狀，有利于遠期預后。在安全性方面，阿加曲班和對照組均未出現(xiàn)嚴重顱內(nèi)出血事件，不良反應相比無顯著差異，提示阿加曲班具有較高的安全性。

綜上所述，對于急性進展性卒中患者，小劑量阿加曲班聯(lián)合阿司匹林治療可能是有效的，且不增加不良事件的風險。由于本研究設計樣本量較少，其結(jié)論可靠性仍需臨床多中心、大樣本試驗進一步驗證。