血清尿酸及C反應蛋白與惡性實體腫瘤臨床分期的關系

苑小星 楊海芳

近年來，惡性腫瘤發病率和死亡率呈上升趨勢。2017年中國腫瘤登記年報資料顯示，全國每天約1萬例確診為癌癥。癌癥是環境因素（吸煙、飲食習慣不良、環境污染、藥物、輻射、感染）和體內遺傳因素相互作用的結果，是一個多種因素長期作用、多基因損傷和多階段病理改變的過程。在癌變過程中，腫瘤細胞形成了一套異常代謝模式，其中以糖酵解增高、谷氨酰胺代謝活躍、三羧酸循環和氧化磷酸化改變、脂肪酸氧化異常等最為顯著，這為其無限增殖、侵襲轉移等惡性表型提供必須的能量及原料，研究人員將涉及腫瘤細胞能量供給的現象定義為腫瘤細胞的能量代謝重編程。癌細胞代謝的改變對腫瘤的生長至關重要，目前已將此列為繼生長信號的自我激活、對抑制生長信號的不敏感、逃逸凋亡、無限復制能力、持續的血管生成、組織侵襲、組織轉移之后的腫瘤第8大特征。尿酸（UA）是嘌呤核苷酸代謝的最終產物。1982年Ames等[1]提出，UA作為一種抗氧化劑，能有效清除體內具有致癌潛能的超氧自由基。近期研究表明，UA的促炎特性在癌癥的發病機制中起著重要作用，可誘導單核細胞趨化因子-1、C反應蛋白（CRP）等炎癥介質的表達[2-3]。本文就血清UA及CRP與惡性實體腫瘤臨床分期的關系作一探討，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2013年1月至2017年1月本院初診為惡性實體腫瘤患者的573例為腫瘤組，其中男296例，女 277 例；年齡 28～72（56.83±11.34）歲；肺癌 153例，食管癌55例，胃癌76例，大腸癌124例，乳腺癌62例，卵巢癌103例。同期本院健康體檢者200例為對照組，其中男 107 例，女 93 例；年齡 25～75（58.71±13.13）歲。兩組對象性別、年齡比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審批通過。

1.2 方法 查詢電子病例系統，收集患者臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤類別、臨床分期（肺癌分期依據國際肺癌研究協會的分期標準，乳腺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、卵巢癌分期依據美國癌癥聯合委員會的分期標準）、初診時血清UA及CRP水平。血清UA水平男性＞416.5μmol/L，女性＞357.0μmol/L定義為高尿酸血癥。

1.3 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件。計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。血清UA及CRP水平對腫瘤臨床分期的影響采用單因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組對象實驗室指標比較 腫瘤組初診時血清UA、CRP 水平分別為488.3（327.9，567.7）μmol/L、27.5（16.5，43.1）mg/L，對照組分別為 318.5（227.6，425.4）μmol/L、5.3（2.5，10.4）mg/L，兩組對象以上指標比較差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 不同類別及臨床分期腫瘤患者血清UA及CRP水平比較 肺癌、大腸癌、卵巢癌、胃癌、食管癌、乳腺癌（絕經前、后期）不同臨床分期患者血清UA及CRP水平比較，差異均有統計學意義（均P＜0.05），均為Ⅲ～Ⅳ期患者高于Ⅰ～Ⅱ期患者，見表1。

表1 不同類別及臨床分期腫瘤患者血清UA及CRP水平比較

2.3 血清UA及CRP水平對腫瘤臨床分期的影響經單因素logistic回歸分析，血清UA及CRP水平是肺癌、乳腺癌、大腸癌臨床分期的影響因素，見表2。

表2 血清UA及CRP水平對腫瘤臨床分期的影響

3 討論

20世紀20年代，德國科學家Warburg首先發現，與正常細胞相比，腫瘤細胞在氧供充足情況下也會優先進行無氧糖酵解，為其生長提供充足的能量，為合成生物大分子提供所需前體。近年來，Warburg效應的內涵被進一步擴展，越來越多證據表明細胞癌變的代謝模式發生了變化。目前對腫瘤代謝異常及其分子基礎的研究正在成為前沿領域。

基礎醫學實驗發現，UA通過抑制過氧亞硝酸鹽誘導的蛋白質亞硝化、脂質及蛋白質過氧化、四氫生物喋呤失活來清除氧自由基，從而表現其抗氧化的特性[4]。血清UA水平升高與癌癥發病及病死風險增加存在相關性，它在癌癥生物學中具有復雜的作用。有研究表明，UA具有促炎特性，單尿酸鈉鹽晶體激活Toll受體可刺激WBC等促炎癥細胞因子的產生，并誘導單核細胞趨化蛋白-1、CRP等炎癥介質的表達[3，5]。炎癥反應所招募的激活巨噬細胞含有大量自由基，可引起細胞損傷；這種炎癥壞死激發的細胞增生可使DNA復制錯誤的概率大大增加[6]。黃嘌呤氧化酶是嘌呤分解代謝途徑最后2個步驟中的限速酶，能使次黃嘌呤氧化生成終產物UA。該反應可產生超氧自由基，這種途徑被認為是超氧自由基生成的關鍵來源，可誘發氧化應激和基因突變。有研究表明，在腫瘤組織內，UA水平與脂聯素水平呈負相關，且UA可誘導脂聯素水平下降[7]，而脂聯素有明顯的抗炎、抑制細胞異常增殖、促癌細胞凋亡等作用[8-11]，提示脂聯素水平的下降是高尿酸血癥與腫瘤發生的間接機制。

一項對78 850例澳大利亞男性人群進行持續12.4年的前瞻性隊列研究結果顯示，高UA水平（≥472μmol/L）明顯增加患癌的風險[12]。對奧地利人群進行的一項前瞻性研究結果發現，高UA水平（男性＞398.65μmol/L，女性＞321.3μmol/L）是腫瘤相關死亡的獨立危險因素[13]。一項關于前瞻性研究的Meta分析結果提示，與低UA者比較，高UA者患癌風險較高（RR=1.11，95%CI：0.95～1.27）；血清 UA 水平每升高 59.52μmol/L，患癌風險增加1.03倍；多為肺癌、結腸癌[14]。一項對150例Ⅱ～Ⅲ期結腸腺癌患者的回顧性研究結果顯示，其平均血清UA水平為414.72μmol/L；多數Ⅲ期患者血清UA水平＞498.02μmol/L，同時也是吸煙者、伴體重下降者、肝轉移早發者[15]。對475例新確診的直腸癌患者進行分析，發現淋巴結轉移者較無淋巴結轉移者的血清UA水平明顯升高，血清UA與CRP、癌胚抗原水平均呈正相關[16]。對158例接受貝伐單抗治療的轉移性結腸癌患者進行UA水平及預后分析，結果顯示治療3個月后UA水平與治療有效率、總生存期均相關[17]。一項研究對209例行R0根治術后的食管鱗癌患者術前UA水平進行分析，結果發現血清UA為304.5μmol/L時，靈敏度（0.67）和特異度（0.65）均較高；術前 UA水平＞304.5μmol/L者，其生存期較短[18]。對384例Ⅲb～Ⅳ期非小細胞肺癌患者的研究結果顯示，化療前高UA者（＞441.91μmol/L）腦轉移發生率較高，生存期較短[19]。本研究結果顯示，惡性實體腫瘤患者體內核苷酸代謝存在明顯異常；初診時血清UA水平是肺癌、乳腺癌、大腸癌臨床分期的影響因素。

臨床上癌癥患者伴UA異常的情況十分常見，目前關于是否控制腫瘤患者UA水平仍存在爭議。對于無癥狀高尿酸血癥的腫瘤患者，由于目前無相關指南及共識指導，易被忽略處理，往往會導致腎炎、腎功能衰竭、關節病變等，使腫瘤規范化治療受限。對于部分腫瘤患者，高UA水平是保護因素，若盲目降低UA水平則可能誘發或促進腫瘤進展。當發生組織損傷、感染、腫瘤、心肌梗死及急慢性炎癥性疾病時，CRP會升高，從而加強吞噬細胞的作用，及時清除病原微生物及壞死的組織細胞碎片。本研究結果顯示，惡性腫瘤患者血清UA及CRP水平均明顯升高，且是肺癌、乳腺癌、結腸癌臨床分期的影響因素。