317例兒童重度嗜酸性粒細胞增多癥病因學分析

唐香 許紅梅

[摘要] 目的 了解重慶及周邊地區兒童重度嗜酸性粒細胞增多癥病因構成。 方法 納入2014年1月～2017年12月間于我院住院的重慶及周邊地區患者（非新生兒），其嗜酸性粒細胞絕對值≥5×109/L且百分比大于5%共317例，分析兒童重度嗜酸性粒細胞增多癥的病因構成。 結果 317例患者中，明確病因291例（91.8%），不明原因26例（8.2%），明確病因中反應性嗜酸性粒細胞增多癥259例（89.0%），原發性嗜酸性粒細胞增多癥（克隆性）29例（10.0%），特發性嗜酸性粒細胞增多癥3例（1.0%）。反應性嗜酸性粒細胞增多癥中感染性疾病217例，其中寄生蟲感染190例（肺吸蟲感染184例）、細菌感染17例、隱球菌4例、病毒3例、結核2例、支原體1例;非感染性疾病42例，其中過敏反應性疾病22例、免疫缺陷病10例、嗜酸性胃腸炎4例、實體腫瘤3例、膽道疾病2例、嗜酸性粒細胞增生性淋巴肉芽腫（木村病）1例。 結論 重慶及周邊地區兒童重度嗜酸性粒細胞增多癥的病因以寄生蟲感染（特別是肺吸蟲病）最常見、血液系統疾病和過敏反應性疾病次之，仍需考慮隱球菌、結核等特殊病原感染以及嗜酸性胃腸炎、免疫缺陷病等少見病因。

[關鍵詞] 嗜酸性粒細胞增多癥;病因構成;兒童;回顧性分析

[中圖分類號] R725 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）14-0004-05

[Abstract] Objective To understand the etiology of severe eosinophilia in children in Chongqing and surrounding areas. Methods Patients（non-newborns） from Chongqing and surrounding areas who were hospitalized in our hospital from January 2014 to December 2017 were included. There were a total of 317 cases whose absolute value of eosinophils was ≥5×109/L and the percentage was more than 5%. The etiology of severe eosinophilia in children was analyzed. Results Of the 317 patients， there were 291 cases（91.8%） with a clear cause， and 26 cases（8.2%） with unknown causes. Among those with a clear cause， there were 259 cases（89.0%） of reactive eosinophilia， 29 cases（10.0%） of primary eosinophilia（clonality）， and 3 cases（1.0%） of idiopathic eosinophilia. Among those with reactive eosinophilia， there were 217 cases of infectious diseases， including 190 cases of parasitic infection（184 cases of paragonimiasis infection）， 17 cases of bacterial infection， 4 cases of cryptococcus， 3 cases of virus， 2 cases of tuberculosis， and 1 case of mycoplasma; there were 42 cases of non-infectious diseases， including 22 cases of allergic diseases， 10 cases of immunodeficiency diseases， 4 cases of eosinophilic gastroenteritis， 3 cases of solid tumors， 2 cases of biliary tract diseases， and 1 case of eosinophilic lymphogranuloma（Kimura's disease）. Conclusion The causes of severe eosinophilia in children in Chongqing and surrounding areas are parasitic infections（especially paragonimiasis）， followed by blood system diseases and allergic diseases. It is still necessary to consider special pathogen infections such as cryptococcal bacteria and tuberculosis， as well as rare causes such as eosinophilic gastroenteritis and immunodeficiency diseases.

[Key words] Eosinophilia;Etiology;Children;Retrospective analysis

嗜酸性粒細胞（eosinophil，EOS）增多是指外周血嗜酸性粒細胞絕對值≥0.5×109/L。當EOS絕對值超過1.5×109/L時，甚至僅高于0.5×109/L 時，機體出現組織損害的概率就會顯著增加[1]。血常規作為住院患者的必備檢驗項目，其中嗜酸性粒細胞的異常增高可為臨床醫生診療提供重要線索。嗜酸性粒細胞增多癥（hypereosinophilia，HE）是指外周血嗜酸性粒細胞增多（≥1.5×109/L）或有組織損害的一組疾病。根據WHO分型標準，EOS大于5×109/L為重度嗜酸性粒細胞增多癥[2]。HE根據病因主要分四類：反應性嗜酸性粒細胞增多癥、原發性嗜酸性粒細胞增多癥（克隆性HE），特發性嗜酸性粒細胞增多癥，家族遺傳型嗜酸性粒細胞增多癥[2-4]。嗜酸性粒細胞增多綜合癥（hypereosinophilic syndrome，HES）是在HE的基礎上，伴有組織型HE導致的器官損傷或功能障礙（需除外其他疾病導致的器官損傷）[2]。嗜酸性粒細胞增多癥病因復雜，臨床表現多樣，且病因有地域性和年齡性差異，不同年齡及地域患兒病因構成分析可為臨床診斷及治療提供有力依據。本研究對2014年1月～2017年12月于重慶醫科大學附屬兒童醫院（西南地區最大的兒童醫院）所有住院的重度嗜酸性粒細胞增多癥患者進行病因分析，總結兒童重度嗜酸性粒細胞增多癥的病因構成，提高臨床診治水平，減少誤診誤治。

1 對象與方法

1.1 納入標準

根據我院檢驗科2014年1月～2017年12月間住院患兒（非新生兒）的血常規檢驗報告，嗜酸性粒細胞絕對值≥5×109/L且百分比大于5%，同時符合HE診斷標準[2-4]的病例作為研究對象。患兒家屬同意患兒所進行的研究，并通過了醫院倫理學委員會審批。

1.2 排除標準

（1）血常規中嗜酸性粒細胞絕對值≥5×109/L，但嗜酸性粒細胞百分比小于5%或不符合HE診斷標準;（2）新生兒;（3）門診病例;（4）電話失訪患兒。

1.3 數據收集

根據病案號查找、收集并分析該患兒的所有臨床資料，并通過電話隨訪患兒。

1.4統計學方法

使用Excel2017數據收錄，SPSS20.0軟件進行數據統計分析，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2結果

2.1 一般資料

符合納入標準的共317例，2014年1月～2017年12月間每年分別有72例、76例、76例、93例，男217例，女100例，男女比例2.17：1，男性多見;最小1+月齡，最大199月齡，中位數68月齡。重慶149例，四川110例，貴州29例，云南19例，湖北2例，湖南、陜西、河北、新疆、河南、山西、江蘇、江西各1例。

2.2 HE患兒病因構成

明確病因HE患兒共計291例（表1），分為以下幾類：（1）反應性嗜酸性粒細胞增多癥259例：感染性疾病217例，包括寄生蟲感染190例（表2）、細菌感染17例、隱球菌感染4例、病毒感染3例、結核感染2例、支原體感染1例;非感染性疾病42例，過敏反應性疾病22例（特應性皮炎或泛發性濕疹共17例、藥物超敏反應5例），免疫缺陷病10例（高IgE綜合征3例、濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征2例、Omenn綜合征1例、X連鎖高IgM綜合征1例、Dock8基因缺陷1例、Netherton綜合征2例），嗜酸性胃腸炎4例，腫瘤3例（右髖部及右大腿根部上皮樣肉瘤、左腎透明細胞肉瘤伴淋巴結轉移、子宮陰道卵黃囊瘤Ⅲ期），膽道疾病2例，嗜酸性粒細胞增生性淋巴肉芽腫（木村病）1例。（2）原發性嗜酸性粒細胞增多癥29例：慢性粒細胞白血病15例，急性淋巴細胞白血病5例，急性髓系白血病9例。（3）特發性嗜酸性粒細胞增多癥3例。（4）未發現家族遺傳型嗜酸性粒細胞增多癥病例。

2.3 肺吸蟲感染伴嗜酸性粒細胞重度升高

190例寄生蟲感染病例中，184例為肺吸蟲感染伴嗜酸性粒細胞重度升高。

性別構成：男138例，占69.35%（138/199），女46例，占50.00%（46/92），男孩罹患肺吸蟲病風險較女孩升高，有顯著性差異（χ2=10.129，P=0.001）。

年齡結構：1歲以內無肺吸蟲感染，最小年齡16月齡，最大年齡166月齡，中位數79月齡，大于72月齡患者166例，占73.45%（102/142），≥72月齡的患者18例，占27.69%（82/149），72月齡以上兒童罹患肺吸蟲病風險增高，有顯著性差異（χ2=8.824，P=0.003）。

地區分布：重慶86例，主要分布在經濟欠發達的渝南、渝東北等區縣，四川69例，貴州11例，云南13例，湖北2例，湖南1例，江蘇1例，陜西1例，西南地區分布情況見圖1。135例有生吃、烤吃、炸吃螃蟹、蜊蛄、淡水蝦或有喝溪水史。

臨床表現及合并癥：184例患者臨床表現多樣，伴咳嗽表現者102例，發熱70例，皮下結節57例，氣促23例，頭痛19例，胸痛29例，腹痛40例，腹脹16例，嘔吐21例，皮疹8例，驚厥7例，乏力16例，浮腫4例。184例患者中診斷肺吸蟲腦病18例，合并肺炎87例，多漿膜腔積液46例，胸腔積液116例，腹腔積液51例，心包積液21例，肺不張26例，胸膜炎52例，腹膜炎9例，氣胸6例，肝臟結節22例。見圖2。

診斷及預后：157例肺吸蟲抗體陽性（其中2例第1次肺吸蟲抗體檢測陰性，第2次肺吸蟲抗體檢測陽性），23例未行肺吸蟲抗體檢測（其中12例病理檢查符合肺吸蟲感染，其余11例吡喹酮診斷性治療有效）。4例肺吸蟲抗體陰性（吡喹酮診斷性治療有效）。184例肺吸蟲感染患者預后良好。

3討論

重度HE病因眾多，異質性大，病因探討對臨床診治意義重大。本研究表明，寄生蟲感染（特別是肺吸蟲感染）仍然是重度HE的首要病因，在四川、重慶、云南、貴州、湖北等肺吸蟲流行區[5]，尤其是經濟欠發達區縣，大于6歲兒童罹患重度HE應首先考慮肺吸蟲感染。但是，在臨床實踐中，肺吸蟲感染誤診情況仍較嚴重，胡楊紅[6]對1174例肺吸蟲病患者進行回顧性分析，高達68.73%的兒童在院外被誤診。因此，對伴有咳嗽、發熱、腹痛等臨床表現的重度HE患者，尤其伴有皮下結節、漿膜腔積液、神經系統等癥狀者，應盡快完善肺吸蟲病原學檢查或免疫學檢查從而減少誤診率。腦部是肺吸蟲最常見的肺外寄生部位，肺吸蟲腦病的臨床表現常有頭痛、嘔吐，本研究也呈類似表現，但本研究中18例腦病患者有7例以驚厥為主要表現（驚厥持續狀態2例）。頭顱MRI或CT顯示顱內血腫11例，病灶多在顳頂部或顳枕部，部分可見環形強化灶及“隧道征”等腦部影像特征性的表現[7]。因此，對于有腦部癥狀且伴嗜酸性粒細胞重度升高的患者，若影像學顯示特征性改變應高度疑診肺吸蟲腦病。

在本研究中原發性HE共有29例，占10.0%（29/291），據報道引起嗜酸性粒細胞增高的原因可能是 PDGFRA，PDGFRB，FGFR1融合基因或BCR/ABL1，JAK2 V617F+，KIT D826V+等基因突變激活酪氨酸激酶，從而導致嗜酸性粒細胞克隆性升高[2]。其中急性淋巴細胞白血病（嗜酸性粒細胞來源于惡性克隆）較少見，據報道發病率小于1%，且主要為重度HE[8]，與本研究一致。過敏反應性疾病也是兒童重度HE的常見病因，尤其是嬰兒患者，通過仔細詢問過敏史、有無皮疹，服藥史等臨床資料相對較易診斷。

近年來，有不少關于隱球菌感染伴外周血嗜酸性粒細胞異常增多的病例報道[9-10]。播散性隱球菌感染常發生于免疫力低下、HIV感染或器官移植后人群，但近年來隱球菌在免疫功能正常兒童中的感染呈增高趨勢[10-11]。最新研究表明[12-13]，人類免疫系統細微缺陷是機體對隱球菌易感的可能原因， FCGR-2B 等基因在此過程中可能起重要作用。隱球菌感染致嗜酸性粒細胞異常升高的機制尚不清楚，可能是新型隱球菌莢膜特定成分引起變態反應所致[14]。因此，在發熱待查的疑難病例中，即使免疫力正常患者，若嗜酸性粒細胞重度升高，也應警惕隱球菌感染，建議盡快完善病原學檢測（本研究4例患者均腦脊液墨汁染色找到隱球菌），及時明確病因指導治療。抗真菌治療后，嗜酸性粒細胞和IgE水平迅速下降，這可以用Th2細胞介導的免疫應答來解釋[10]。既往報道[15]，極少數結核感染也可引起嗜酸性粒細胞重度升高，可能與啟動機體細胞免疫反應、誘導嗜酸性粒細胞聚集于局部炎癥部位吞噬分枝桿菌作用有關[16]。

嗜酸性胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）在兒童較少見，外周血、腹水嗜酸性粒細胞增多特別是重度增多伴腹痛、腹脹是診斷EGE的重要線索和特點。胃腸黏膜及十二指腸和回盲部組織中嗜酸性粒細胞增多是診斷EGE的必要條件[17-18]。本研究中有10例免疫缺陷患者，除了1例X連鎖高IgM綜合征，其他均與丁俊瓊等[19]總結的伴有嗜酸性粒細胞增多PID相符。本研究還發現兒童HE極少見病因，如膽道疾病、木村病，且目前未見報道。但本研究未發現有既往文獻提示的嗜酸性膀胱炎、腎病綜合征等病例[20-21]。

綜上所述，本研究較全面分析了重慶及重慶周邊地區兒童重度HE的病因，第一位的是肺吸蟲感染，血液系統疾病和過敏反應性疾病次之，隱球菌、結核感染、嗜酸性胃腸炎、免疫缺陷病等發病率低，但仍可能是臨床工作中疑難病例的病因。

[參考文獻]

[1] Helbig G，Hus M，Francuz T，et al. Characteristics and clinical outcome of patients with hypereosinophilia of undetermined significance[J]. Medical Oncology，2014，31（1）：815.

[2] Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders：2017 update on diagnosis，risk stratification，and management[J]. American Journal of Hematology，2017，92：1243-1259

[3] Sreedharanunni S，Varma N，Sachdeva MUS，et al. The spectrum of hypereosinophilia and associated clonal disorders - a real-world data based on combined retrospective and prospective analysis from a tropical setting[J].Mediterr J Hematol Infect Dis，2018，10（1）：e2018052.

[4] Antonucci R，Vacca N，Boz G，et al. Parasitic hypereosinophilia in childhood：A diagnostic challenge[J].Mediterr J Hematol Infect Dis，2018，10（1）：e2018034.

[5] 湯林華. 中國寄生蟲病防治與研究[M].北京：北京科學技術出版社，2012：20-21.

[6] 胡楊紅. 兒童肺吸蟲病1174例臨床分析[D].重慶醫科大學，2017.

[7] 范文輝，杜柏林，梁奕，等.兒童胸肺型合并腦型肺吸蟲病的CT和MRI表現[J].放射學實踐，2016，31（10）：976-979.

[8] Narayanan G，Soman LV，Kumar R. Hypereosinophilia：A rare presentation of acute lymphoblastic leukaemia[J].J Postgrad Med，2018，64（1）：50-52.

[9] Chen YH，Yu F，Bian ZY，et al. Multilocus sequence typing reveals both shared and unique genotypes of cryptococcus neoformans in Jiangxi province，China[J].Sci Rep，2018，8（1）：1495.

[10] Gao LW，Jiao AX，Wu XR，et al. Clinical characteristics of disseminated cryptococcosis in previously healthy children in China[J].BMC Infect Dis，2017，17（1）：359.

[11] Luo FL，Tao YH，Wang YM，et al. Clinical study of 23 pediatric patients with cryptococcosis[J]. European Review for Medical & Pharmacological Sciences，2015，19（20）：3801.

[12] Hu XP，Wu JQ，Zhu LP，et al. Association of Fcγ Receptor IIB polymorphism with cryptococcal meningitis in HIV-uninfected Chinese patients[J]. Plos One，2012，7（8）：e42439.

[13] Ou XT，Wu JQ，Zhu LP，et al. Genotypes coding for mannose-binding lectin deficiency correlated with cryptococcal meningitis in HIV-uninfected Chinese patients[J].Journal of Infectious Diseases，2011，203（11）：1686-1691.

[14] Chen G，Mcnamara DA， Hernandez Y，et al. Inheritance of immune polarization patterns is linked to resistance versus susceptibility to cryptococcus neoformans in a mouse model[J]. Infection & Immunity，2008，76（6）：2379.

[15] Bharathkanth RM.Miliary tuberculosis with hypereosinophilia[J].The Journal of the Association of Physicians of India，2016，64（1）：144.

[16] Wang HH，Yang LY，Chang JW，et al. Eosinophilic peritonitis： an unusual manifestation of tuberculous peritonitis in peritoneal dialysis patient[J]. Journal of the Chinese Medical Association，2011，74（7）：322-324.

[17] Abou Rached A，El Hajj W. Eosinophilic gastroenteritis：Approach to diagnosis and management[J].World J Gastrointest Pharmacol Ther，2016，7（4）：513-523.

[18] Abassa KK，Lin XY，Xuan JY，et al. Diagnosis of eosi-nophilic gastroenteritis is easily missed[J].World J Gastroenterol，2017，23（19）：3556-3564.

[19] 丁俊瓊，侯佳，王曉明，等. 伴有嗜酸性粒細胞增多的原發性免疫缺陷病[J]. 中華兒科雜志，2017，55（6）：478-480.

[20] 陳小紅，徐益萍，盧美萍.88例嗜酸性粒細胞增多癥住院患兒臨床表現及病因分析[J].浙江大學學報（醫學版），2016，45（3）：292-296.

[21] 趙少聰，劉玉峰，王叨，等.兒童嗜酸性粒細胞增多癥96例[J].河南醫學研究，2017，26（10）：1759-1761.

（收稿日期：2018-11-24）