血清CEA、胸腔積液/血清CEA比值、血清TC檢測在肺癌合并惡性胸腔積液中的診斷價值

王 娟，陳 穎，呂彥天，張中偉，徐國鵬

(南京醫科大學附屬蘇州醫院呼吸科，江蘇 蘇州 215000)

肺癌是臨床最常見的腫瘤類型，死亡率在全球腫瘤中占首位，且遠超第二位的肝癌。肺癌患者的生存率與患者治療時所處的分期密切相關，非小細胞肺癌Ⅰ期患者5年生存率達60%～80%，而Ⅳ期患者5年生存率僅2%[1]。但肺癌患者早期常無明顯臨床表現，確診時大多已達晚期，預后極差[2]。大約有15%的肺癌患者首次就診即合并惡性胸腔積液，往往提示生存期更短、生活質量更差[3]。

正常胸膜腔呈負壓，其中有3～15 mL液體，起到潤滑的作用。在病理狀態下，大量胸腔積液壓迫肺臟，影響個體呼吸運動，相當一部分患者因胸悶氣喘等主訴就診于呼吸科門診，經相關檢查后診斷為胸腔積液。胸腔積液根據病因不同主要分為良惡性兩大類。惡性胸腔積液多由肺癌、乳腺癌、胸膜間皮瘤和其他部位惡性腫瘤轉移至胸膜所形成，而在臨床上也有許多良性肺病合并胸腔積液，如肺炎旁胸腔積液、結核性胸腔積液等。因此，明確疾病的良惡性對制訂具體診療方案及評估預后至關重要，是臨床醫師面臨的一項重要挑戰。肺惡性腫瘤的確診主要依靠組織病理學，但一方面多為有創操作，技術要求較高，檢測陽性率與操作醫師的經驗水平相關；另一方面患者不一定能耐受某些有創操作，且費用高。因此，尋找一種操作簡便且診斷效能高的方法在臨床中具有重要意義。

目前已發現多種生物標志物在良惡性肺病患者的血液或胸腔積液中差異表達，但尚無單一指標同時存在較高的敏感性與特異性，因此多采用聯合多項指標檢測提高診斷效能[4-6]。本研究旨在通過檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、胸腔積液/血清CEA、血清總膽固醇(total choles-terol，TC)，探討其在肺癌合并惡性胸腔積液中的診斷價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年9月至2018年9月在南京醫科大學附屬蘇州醫院呼吸科住院的25例胸腔積液患者作為惡性組，均經胸腔穿刺胸腔積液脫落細胞學、纖維支氣管鏡肺活檢、內科胸腔鏡胸膜活檢、經皮肺穿刺活檢、開胸肺活檢等檢查病理確診為肺癌合并惡性胸腔積液，其中男13例，女12例，年齡42～91歲，中位年齡73(67，80)歲；肺腺癌22例、肺鱗狀細胞癌2例、肺肉瘤樣癌1例。同期選擇良性肺病合并胸腔積液者42例作為良性組，根據既往病史、臨床癥狀、體征、血生化、胸腔積液生化、抗酸染色等實驗室檢查及胸部X線、胸部CT、彩色多普勒超聲、胸腔積液脫落細胞學、纖維支氣管鏡肺活檢、經皮肺穿刺活檢、開胸肺活檢及治療后效果等綜合確診為良性肺病(肺結核、肺炎、低蛋白血癥)伴胸腔積液，其中男31例、女11例；年齡22～93歲，中位年齡72(48，82)歲；結核性胸腔積液30例，肺炎旁胸腔積液5例，低蛋白血癥性胸腔積液7例。

1.2標本處理和檢測 在患者未接受任何治療前通過胸腔穿刺或內科胸腔鏡檢查術抽取胸腔積液20 mL，抽取同一患者清晨空腹靜脈血標本2 mL，以離心半徑13.5 cm,在1 h內經3 000 r/min離心 5 min，取上清液。采用德國羅氏公司Cobas8000E602全自動電化學發光免疫分析儀檢測CEA，采用日立7600型全自動生化分析儀通過酶法測定血清TC。

1.3觀察指標 分別檢測血清及胸腔積液中CEA、血清TC的水平，計算胸腔積液/血清CEA比值。分析血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC單獨及聯合檢測(采用并聯試驗，任一指標陽性即可定為惡性)肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能。

1.4統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析，計量資料不符合正態分布以中位數(四分位間距)[M(P25,P75)]表示,采用兩個獨立樣本非參數檢驗Mann-WhitneyU檢驗。采用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC曲線)分析并確定各項指標的最佳診斷臨界值，計算曲線下面積(area under curve，AUC)，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1惡性和良性患者血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC水平比較 惡性組血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC顯著高于良性組(P<0.05)，見表1。

表1 惡性和良性組血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC比較 [M(P25,P75)]

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇

2.2三項指標單獨及聯合檢測對肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能 根據ROC曲線，血清CEA取3.515 μg/L、胸腔積液/血清CEA取1.409、血清TC取3.81 mmol/L為肺癌合并惡性胸腔積液的臨界值，三項指標聯合檢測的靈敏度和特異度均高于其中任意一項的檢測，見表2。ROC曲線分析三項指標單獨及聯合檢測對合并胸腔積液良惡性肺病的診斷效能顯示，聯合檢測的AUC值最高，其次為血清CEA，血清TC最低，見表3、圖1。

表2 三項指標項和聯合檢測診斷對肺癌合并惡性胸腔積液的診斷價值

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇

表3 三項指標項和聯合檢測肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇

CEA：癌胚抗原；TC：總膽固醇圖1 血清CEA、胸腔積液/血清CEA、血清TC單獨及聯合檢測肺癌合并惡性胸腔積液的診斷效能

3 討 論

近年來由于大氣污染日益嚴重，肺癌發病率顯著增加[7-8]。根據最新統計，2018年全球新增1 810萬癌癥患者，癌癥總死亡率達到960萬，其中肺癌死亡患者占18.4%[2]。雖然隨著低劑量胸部CT篩查的普及，高危人群的死亡率約降低了20%[9]，但由于肺癌早期癥狀隱匿，患者往往缺乏警惕，同時因缺乏早期確診的有效標志物，發現時許多患者已伴隨胸膜轉移。大多數合并胸腔積液的肺癌可通過臨床癥狀、血常規、生化、影像學、胸腔積液檢測等明確良惡性，但仍有少數患者因為疾病表現不典型，難以通過無創檢查明確病因，需要有創技術協助進一步診斷，不僅提高了診治難度，延長住院時間，還增加了患者的痛苦及經濟損失。

CEA是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，于1956年首次在人結腸癌組織的提取物中被發現。CEA在患有良性疾病的患者和健康個體的體液中濃度極低，而在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、結直腸癌、胰腺癌、肝癌、泌尿系腫瘤等患者的體液中均有不同程度升高，已被作為臨床最廣泛使用的廣譜腫瘤標志物之一[10-11]。但是CEA診斷惡性腫瘤的敏感性不高。Chen等[12]分析了278例患者血清腫瘤標志物的水平，包括248例非小細胞肺癌患者和30例良性肺病患者，發現CEA診斷肺癌的靈敏度和特異度分別為 63.3%、93.3%。Okamura等[13]回顧性分析了655例肺癌患者和237例良性肺病患者的血清CEA水平，發現CEA的水平在32%的良性肺病患者中亦有升高，CEA對肺癌診斷的靈敏度和特異度分別為69%和68%。CEA較低的敏感性決定了其難以單獨作為良好的診斷指標用于良惡性疾病的鑒別。CEA的分子量較大，因此早期難以通過血管屏障進入血液循環，但肺癌細胞分泌的CEA相對更容易進入胸腔積液，目前多項研究發現肺癌患者胸腔積液CEA顯著高于血清CEA[14-16]。Hu等[17]對54例繼發于非小細胞肺癌的中等或大量惡性胸腔積液患者進行了胸腔鏡灌注熱化療，研究發現在胸腔鏡灌注熱化療后1個月，所有患者的CEA均有顯著下降，中位生存時間為21.7個月，1年生存率達74.1%。目前CEA不僅用于良惡性疾病的鑒別診斷，其在治療前后的水平變化也被用于評估治療效果、復發及預后。本研究中惡性組血清CEA顯著高于良性組，同時惡性組胸腔積液/血清CEA比值亦顯著高于良性組，其比值相較于單純檢測血清CEA具有更高的敏感性及特異性，提示當鑒別合并胸腔積液的肺部疾病時，胸腔積液/血清CEA的比值更具優勢。本研究中血清CEA靈敏度較高，原因可能是本研究所納入的惡性患者均為合并胸膜轉移的Ⅳ期肺癌患者，且病理分型中肺腺癌占主要部分。

TC是指血液中所有脂蛋白所含膽固醇的總和，包括游離膽固醇和膽固醇酯，易受年齡、飲食情況、地域等因素影響[18-20]。膽固醇在不同癌癥發展中所起的作用仍有爭議。韓國一項大型前瞻性試驗研究了總膽固醇與癌癥的關系，隨訪總人數1 189 719名，在共計14年的隨訪中，53 944名男性和24 475名女性被診斷為原發性癌癥，研究發現高膽固醇與男性前列腺癌、結直腸癌和女性乳腺癌風險呈正相關，而與肝癌、胃癌和男性肺癌風險呈負相關[21]。Wu等[22]進行了一項納入12項前瞻性研究的薈萃分析，共納入1 926 275名參與者，確診惡性腫瘤患者131 676例，研究發現較高的血清TC水平與降低的癌癥風險顯著相關。目前TC與肺癌的關系在臨床上也存在爭議。大多數研究認為TC水平與肺癌水平呈負相關[23-24]，還有研究表明術前水平較高提示肺癌預后更好[25-27]。呂章艷等[28]進行了一項納入109 884名男性的前瞻性隊列研究,中位隨訪期為7.88年。在隨訪期間，共確診808例肺癌。研究發現血清TC水平與患肺癌的風險呈U型相關，即血清TC過高和過低均會增加男性患肺癌的風險。但也有少部分研究提示TC水平與肺癌無明顯相關，如高艷紅等[29]研究發現肺癌組血清TC與正常對照組比較差異無統計學意義。本研究結果顯示，惡性組血清TC顯著高于良性組，推測胸腔積液的存在可能對TC產生一定影響，表明胸腔積液的產生與機體代謝存在一定相關性，但仍需進一步大樣本深入研究。

本研究結果顯示血清CEA、胸腔積液/血清CEA比值、血清TC聯合檢測對合并胸腔積液良惡性肺病鑒別的敏感性及特異性均高于各單項指標，其中3項指標聯合檢測的特異度達100%。內科胸腔鏡、經皮肺穿刺和纖維支氣管鏡肺活檢等操作雖是確診肺惡性腫瘤的有效方式，但檢測陽性率往往與操作者水平有關，且存在手術禁忌證，需評估患者耐受情況，并且大多數二級及以下醫院不具備開展上述有創操作的能力。本研究通過檢測血清及胸腔積液CEA、血清TC，操作簡便，檢測方法簡單易行，因此對尚不能開展內科胸腔鏡、經皮肺穿刺活檢和纖維支氣管鏡肺活檢等操作的基層醫院以及因身體情況不能耐受進一步有創檢查的患者意義重大，值得臨床推廣。