成人中樞性尿崩癥的診斷及治療進展

孫麗君 劉純（通訊作者）

（重慶醫科大學附屬第一醫院內分泌科 重慶 400016）

尿崩癥（diabetes inspidus，DI）是一種罕見的水穩態疾病，其特征是排泄異常大量的低滲性尿液（＞2500ml/24h，尿滲透壓＜300mOsmol/Kg）。其中，CDI是由于AVP合成、轉運和分泌不足而造成的尿崩癥。AVP由下丘腦的視上核和室旁核神經細胞分泌，作用于腎單位遠端，與G蛋白偶聯的7跨膜受體V2R結合后，激活細胞內的蛋白激酶途徑，細胞內的水通道蛋白-2（AQ-2）插入到細胞膜上，使得低滲性水分子從低張的管腔液體流向高張的腎間質。引起尿量增多的病因眾多，明確原因方能準確的診斷及治療，并避免嚴重并發癥。本文將對CDI診斷及治療等進行歸納總結。

1.中樞性尿崩癥的病因

中樞性尿崩癥患病率在1/25000左右，通常是由先天性因素或多種獲得性因素引起。其中家族性CDI少見，約占5%，其是由于編碼加壓素基因的核酸缺失，蛋白質結構折疊異常，從而致使神經元退化。而引起CDI的大多數原因是頭顱創傷（外傷、手術）、腫瘤（尤顱咽管瘤、松果體瘤）、抗加壓素大神經元細胞自身抗體、肉芽腫（結核、結節?。?、感染（腦膜炎、腦炎）、垂體柄淋巴細胞浸潤等，少數也可見于淋巴細胞浸潤致使垂體柄增粗。

除外特發性尿崩癥外，絕大多數中樞尿崩癥繼發于神經系統腫瘤性疾病，尤其是顱咽管瘤，垂體腫瘤幾乎不會引起CDI。約20%的患者可能會在經蝶手術后1～2天內發生短暫的DI，并在2～5天內結束，一般不會導致持續性DI。且三相性尿崩（多尿-尿量減少和低鈉血癥-永久性多尿）更為少見。因此，當鞍區腫塊與尿崩癥共存時可暫時排除垂體腺瘤。DI也可見于20%創傷性顱腦損傷患者的急性期和15%蛛網膜下腔出血的患者，但幾乎都是暫時的，可不需治療，其持續時間的長短與預后密切相關，持續時間越長，預后越差。在垂體功能減退癥中，因糖皮質缺乏，DI的癥狀被掩蓋，但激素替代治療后，可出現多尿[1]。

特發性DI占比約14%～67%不等，現在認為其系自身免疫性因素所致。早期一項隊列研究顯示其中1/3的人AVP細胞抗體陽性，且最常合并惡性貧血和甲狀腺疾病。另外一種罕見的特殊類型CDI-Adipsic DI，其存在AVP缺乏同時不能產生渴感，極易出現嚴重的高鈉血癥，其通常見于前交通動脈瘤所致的蛛網膜下腔出血，其阻斷了下丘腦滲透壓感受器的血液供應。

2.中樞性尿崩癥的診斷

2.1 病史詢問和常規臨床檢查

詳細的詢問病史和全面的體格檢查可以為CDI的診斷提供有效的臨床線索，對診斷遺傳性DI和自身免疫性CDI至關重要。例如，有鋰治療病史則發生NDI的可能性較大；服用卡馬西平則診斷PP可能性更高；而顱腦損傷或手術史的病人患CDI的可能性更大。若出現勃起功能障礙、月經紊亂、體毛脫落和第二性征萎縮等情況，則表明可能患有垂體疾病。

診斷CDI首先要明確低滲性多尿。同時應完善相應檢查，除外糖尿病、腎功能損害、高血糖、高鈣血癥和高鉀血癥等其他可能導致多尿的疾病。若尿液滲透壓測量值＞700mOsm/kg，則不考慮CDI可能。而對于情緒異?；蛴芯窦膊』A的患者，則考慮PP的可能性更大；短期突發的多尿和煩渴則是特發性或自身免疫性CDI的特征。CDI患者的血漿鈉幾乎均在正常參考范圍，相較于PP，處于上限的血鈉濃度在CDI更常見；下限則在PP常見。

由于部分基線測量值之間有交叉，所以多尿的鑒別診斷需要對AVP-腎軸進行動態監測，其包括間接和直接兩大方面。

2.2 間接檢測

禁水加壓素實驗是診斷DI金標準實驗，分為禁水和去氨加壓素兩階段。前者需嚴格限水8h，通過脫水刺激AVP分泌，減少游離水清除；尿量減少同時尿滲透壓升至750mOsm/kg以上，對AVP的分泌形成充足的滲透刺激（血漿滲透壓＞295mosm/kg）。其可將PP同CDI和NDI區分開來，因前者AVP的分泌和功能正常，故尿液可濃縮，后兩者則不能。后一階段旨在區分CDI和NDI，需注射去氨加壓素（dAVP）。由于CDI的患者對外源性dAVP有反應，故使尿滲透壓可以升高，而根據其升高程度，其可分為完全性CDI和部分性CDI；而NDI對dAVP的敏感性較差，故尿液基本無法濃縮。該實驗的詳細結果分析可見表。

表 對禁飲加壓素實驗的結果分析

但禁飲加壓素實驗也存在一定的缺陷。在經典的DI病例中，其可用于鑒別PP，CDI和NDI，但對于滲透壓區別不大的PP、部分性CDI和NDI仍較困難。在長期煩渴的患者中，由于長期過量飲水AVP的分泌受到抑制和延長，V2R無法受到刺激，導致AQ-2缺乏，故使用dDAVP其尿液不濃縮，進而被誤診為部分性NDI。而部分性CDI，可因V2R代償性上調，低水平的AVP也可使尿液濃縮。在NDI患者中，因高濃度AVP可抵消腎臟對AVP的抵抗，尿滲透壓可＞300mOsm/kg。同時，Fenske[2]的一項前瞻性研究表明該實驗的準確率僅為70%。

2.3 直接檢測

2.3.1 AVP的測定 1973年放射性免疫新方法首次被運用于血清AVP檢測，其能夠提高禁飲加壓素實驗的準確性。但由于其自身局限性，無法得到推廣。且最近的研究顯示其診斷準確率僅僅46%。另外，高張鹽水滴注實驗也可明確CDI的診斷，其通過快速輸注5%鹽水，最大限度的刺激AVP分泌。研究結果顯示，在輸注高張鹽水過程中，正常人、PP患者和NDI患者的血漿AVP水平均出現明顯的升高，且后兩者的AVP水平及變化趨勢與正常組無異；而CDI患者AVP水平始終低于其他各組。

2.3.2 和肽素的測量 目前血漿和肽素被認為可替代血漿AVP的測量。它是AVP前體的羧基肽部分，在血漿中的變化趨勢和AVP一致，對血漿滲透壓變化的反應與pAVP相一致，且結構穩定。一項多中心的前瞻性研究發現其濃度＜2.5pmol/l對CDI的預測值達81%，特異性高達97%[3-5]；當其基線水平＞21.4pmol/L時，可以將NDI與其他原因多尿癥區分開來，其敏感性和特異性均為100%[6]；此外，當基線水平＜2.6pmol/L時可診斷完全性CDI，其靈敏度達95%，特異性為100%。而當其濃度達到4.9pmol/L時，可明顯區分PP和CDI；若將4.9pmol/L作為截斷值，其敏感性達93%和特異性達100%[7]。總之，和肽素是一個非常有前途的標志物，作為多尿癥診斷的工具，是非常方便、快速和靈敏的，其測定具有良好的穩定性和可控性。

2.3.3 口渴的評估 口渴的測量和評估是通過簡單的無標記的視覺模擬量表來完成的?？诳实氖及l滲透壓閾值與AVP分泌的滲透壓閾值相同，即使處于持續性高滲透壓狀態，口渴都能通過飲水迅速得到緩解。在滲透刺激期間，口渴在CDI患者中的應答呈線性升高；而飲水后則下降。而adipsic DI患者其始終無渴感的表現，這也是診斷其的金標準。而飲水后口渴無緩解或緩解長度＜50%，則是PP診斷的證據。

3.影像學檢查

CDI患者需完善下丘腦-垂體區域MRI，以確定是否存在導致AVP缺乏的結構性病變。部分病變可能在早期無法顯現出來，例如組織細胞增生癥、生殖細胞瘤等；通常建議6個月內再次隨訪影像學檢查，尤其是兒童，隨訪應更頻繁，因為其生殖細胞腫瘤的發生率更高。同時專家認為血清和腦脊液中的AFP和BHCG水平也可作為生殖細胞腫瘤的標志物。但也有人認為AFP和BHCG在生殖細胞腫瘤患者的血清和腦脊液中均可能正常。CDI的經典MRI表現是垂體后葉亮點的消失。但也有學者認為垂體亮點并不一定會影響CDI的診斷[8]。Hannon等進行的一項多中心回顧性研究發現，CDI患者中僅有2/3的人垂體亮點消失[9]。同時，生理亮點的信號強度會隨著年齡的增長而衰減，20%的老年人可能出現垂體后葉亮點信號的消失。對于垂體柄增厚也需嚴密鑒別，尤其是兒童和青年人的生殖細胞瘤。而全身組織細胞增多癥和垂體前葉功能減退的影像學改變則可用于朗格漢斯細胞組織細胞增多癥的診斷。

此外，垂體前葉功能的動態評估也是必要的，若其存在異常則提示CDI可能系垂體結構的缺陷所致。而對于特發性DI患者，對其進行自身免疫疾病篩查也是極為必要的，特別是自身免疫相關性甲狀腺疾病、I型糖尿病以及惡性貧血等。

4.中樞性尿崩癥的治療

尿崩癥的治療主要涉及三個方面：改善游離水的缺乏、激素的替代治療（存在CDI的情況下）以及潛在疾病的治療。對于輕度多尿的CDI患者通常不需要特別的藥物治療，適當的飲水即可。而對于其他患者，則可以選擇去氨加壓素（dDAVP）。與天然AVP相比，其具有更強的抗利尿作用和更弱的血管收縮作用，可通過口服、鼻噴和肌肉注射給藥。其經典的治療劑量為肌注1～4μg，口服給藥100～400μg。而鼻噴起效更快，通常為5～40μg，1～3次/日。

4.1 急性尿崩癥

CDI的急性發作通常發生外科手術后，下丘腦/垂體損傷后的2～3天。如果患者同時合并認知功能受損、缺乏渴感或是無法進水等情況，則易發生高鈉血癥。通常急性CDI都是暫時的，且單劑量的腸外運用去氨加壓素是有效的，故只有在多尿反復出現時才給予進一步的治療劑量。因三相反應極為少見，故只有在多尿持續存在超過48小時才考慮定期使用去氨加壓素，并可采用停藥的方式判斷其內源性AVP分泌的恢復情況[10]。

4.2 慢性尿崩癥

對于慢性CDI，使用去氨加壓素長期治療可以控制其口渴和多尿的癥狀，并保障患者的正常生活質量。通常，去氨加壓素的使用劑量與AVP的缺乏程度成正比。低鈉血癥是去氨加壓素治療CDI的相對常見的并發癥。在正常的生理情況下，飲水可以抑制內源性 AVP的產生，從而排出過量的游離水維持內環境的穩定。而外源性的去氨加壓素的攝入是不受此控制的，因此，超過生理需要量的水攝入無法通過腎臟排出，會導致稀釋性低鈉血癥。Behan等人對147名CDI患者的回顧性分析顯示，27%的CDI患者曾發生輕度低鈉血癥（血鈉131～134mmol/L），更有15%的患者會出現較嚴重的低鈉血癥（血鈉≤130mmol/L）；對于尿崩癥嚴重程度越高的患者其需要去氨加壓素的常規劑量越大，發生低鈉血癥的風險越高。

此外，該研究還提到有5%的曾因繼發低鈉血癥而住院治療，因此應避免過度治療，其關鍵在于允許定期自由水的清除。通?？刹捎靡韵聨讉€方式實現：①允許每周延遲1次或兩次給藥時間，當連續排尿2～3次后再給藥；②延遲每片去氨加壓素的服藥時間，直到出現輕微的尿量增加；③每周少服藥一次。

5.小結

因禁飲加壓素實驗存在一定的缺陷，所以我們對尿崩癥的診斷是具有一定挑戰性的。近來，針對和肽素測量的前瞻性多中心的實驗數據表明，這種替代指標能夠有效的提高多尿癥診斷的準確性，同時高滲鹽水輸注后的對其水平的測量可能很快就能成為常規診斷的一部分。雖然，近幾十年來CDI的治療方法沒有發生改變，但我們對其相關的并發癥有了更全面的認識。同時，對于特殊類型的CDI（即Adipsic DI），即缺乏渴感的尿崩癥，其患者存在高鈉血癥的風險極高，對于此類型疾病的管理仍具有極大的挑戰。另一方面，對于長期服用去氨加壓素且渴覺正常的患者，低鈉血癥則是其常見的并發癥。