阿帕替尼治療多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床分析

陳瑜，黃夏陽(yáng)，蘇貞棟，陳燕紅

玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院腫瘤化療科，廣西玉林 537000

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，經(jīng)過多種治療手段的綜合應(yīng)用，乳腺癌死亡率逐步下降，但仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，當(dāng)乳腺癌進(jìn)展到晚期時(shí)，癌細(xì)胞經(jīng)腋下淋巴結(jié)、直接浸潤(rùn)、血行轉(zhuǎn)移等方式轉(zhuǎn)移至其他器官、組織發(fā)生繼續(xù)分化增殖與生長(zhǎng)[1-2]。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，易出現(xiàn)多藥耐藥。阿帕替尼是一種小分子VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，最早應(yīng)用于晚期多種化療方案治療失敗的胃癌患者[3]。該文中，選取該院2015年12月—2018年2月收治的多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，應(yīng)用阿帕替尼治療取得了良好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

32例觀察對(duì)象均以分段隨機(jī)原則選自于該院腫瘤科收治的多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。患者年齡在 32～63 歲，平均年齡（43.64±8.22）歲；其中接受蒽環(huán)類藥物化療者32例、紫杉醇32例、鉑類 （順鉑或卡鉑）32例、卡培他濱29例、長(zhǎng)春瑞濱24例、吉西他濱13例；轉(zhuǎn)移部位中，肺轉(zhuǎn)移20例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移15例、肝轉(zhuǎn)移13例、腦轉(zhuǎn)移4例、胸膜轉(zhuǎn)移7例、卵巢轉(zhuǎn)移2例、骨轉(zhuǎn)移10例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)確診者；②至少存在一個(gè)可測(cè)量病灶；③二線以上化療方案失敗疾病進(jìn)展者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝腎功能損害；②高血壓控制不佳者；③心臟疾病心功能不全者；④活動(dòng)性出血、潰瘍；⑤腸穿孔、腸梗阻。

1.2 方法

所有患者均給予阿帕替尼治療，具體如下：阿帕替尼（國(guó)藥準(zhǔn)字 H20140103）500 mg口服，1次/d；當(dāng)患者出現(xiàn)較要嚴(yán)重的手足綜合征、高血壓或蛋白尿時(shí)，適量降低藥物劑量，改為250 mg/次口服，頻次不變；對(duì)于降低藥物劑量后仍不能耐受的患者，停止用藥，退出本實(shí)驗(yàn)；其余患者治療4周為1個(gè)周期，2個(gè)周期后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者的治療效果，不良反應(yīng)情況和治療前后腫瘤標(biāo)志物。

治療效果根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)定，包括完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展、客觀有效率、疾病控制率及無進(jìn)展生存期。客觀有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100.00%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定）/總例數(shù)×100.00%。無進(jìn)展生存期為從納入實(shí)驗(yàn)到發(fā)生第一次腫瘤進(jìn)展或者患者死亡的時(shí)間。

不良反應(yīng)參照CTCAE（第4版）劃分：1級(jí)：輕度，不良反應(yīng)無癥狀或癥狀輕微，僅為臨床或診斷時(shí)表現(xiàn)，不需要治療；2級(jí)：中度，此時(shí)的不良反應(yīng)需要采取較小、局部或非侵入性治療干預(yù)，對(duì)與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ钤斐筛蓴_，使其活動(dòng)受限。3級(jí)：嚴(yán)重，在醫(yī)學(xué)上有重要意義，不會(huì)立即危及生命，可導(dǎo)致患者住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間，有致殘的可能性，患者自理性日常生活活動(dòng)受限。4級(jí)：危及患者生命安全，需要進(jìn)行緊急治療。5級(jí)：與藥物毒性相關(guān)的死亡。

在用藥前后采集患者空腹靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，檢測(cè)項(xiàng)目為CEA、CA125及CA153腫瘤標(biāo)志物。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，生存分析采用 Kaplan-Meier方法，計(jì)量資料（±s）采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療效果

研究結(jié)束時(shí)，32例患者中未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)引起的死亡，有2例患者在降低阿帕替尼劑量后仍不耐受，1例出現(xiàn)嚴(yán)重的高血壓，降血壓藥物難以控制，1例出現(xiàn)嚴(yán)重的手足綜合征。其中無完全緩解案例，部分緩解10例，疾病穩(wěn)定12例，疾病發(fā)生進(jìn)展8例，治療客觀有效率為 33.33%（10/30），疾病控制率為 73.33%（22/30），中位無進(jìn)展生存期為 5.6 個(gè)月（95%CI：3.1～8.1 個(gè)月）。

2.2 不良反應(yīng)情況

治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)包括高血壓 （21.86%）、蛋白尿（3.13%）、手足綜合征（25.00%）、白（粒）細(xì)胞減少（6.25%）、血小板減少癥（6.25%）、乏力（6.25%）和腹瀉（6.25%）等，不良反應(yīng)主要集中在1～3級(jí)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為75.00%。見表1。

表1 不良反應(yīng)分級(jí)

2.3 患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

血清中癌胚抗原 （carcinoembryonic antigen，CEA）、糖鏈抗原125（cancer antigen 125，CA125）及糖鏈抗原153（cancerantigen 153，CA153）含量參考上限分別為 0～5 ng/mL、0～35 U/mL及0～31.3 U/mL。患者在治療前各項(xiàng)指標(biāo)均高于參考上限值，在治療后CEA、CA125和CA153明顯低于治療前（P＜0.05），見表2。

表2 患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表2 患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

時(shí)間 C E A（n g/m L）C A 1 2 5（U/m L）C A 1 5 3（U/m L）治療前（n=3 2）治療后（n=3 2）t值P值8 5.9±1 9.3 2 5.4±6.4 1 6.8 3 1 0.0 0 0 2 6 6.8±7 8.6 5 4.6±1 8.7 1 4.8 5 7 0.0 0 0 4 0 9.8±1 0 3.4 1 0 8.7±4 4.8 1 5.1 1 5 0.0 0 0

3 討論

臨床上依據(jù)腫瘤分化程度、對(duì)化療藥物的敏感度及藥物的強(qiáng)度和相互間的作用，制定了一系列的化療方案，并將化療藥物進(jìn)行優(yōu)先使用程度劃分，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在使用蒽環(huán)類、紫杉類、吉西他濱、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱等一、二、三、四線化療藥物治療后，若治療無效或出現(xiàn)了多種藥耐藥，患者的治療幾乎停頓，極不利于患者的腫瘤細(xì)胞控制[4]。有研究表明，乳腺癌是否發(fā)生轉(zhuǎn)移及預(yù)后如何與患者機(jī)體新生血管、腫瘤新生血管有關(guān)；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體對(duì)血管生成有非比尋常的作用[5]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體屬于酪氨酸激酶受體，其中的2型直接與腫瘤組織血管形成息息相關(guān)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2型能有效地調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的有絲分裂及新血管的生成，密度高的新血管有利于腫瘤的分化、生長(zhǎng)，形成的通道作用還助于腫瘤轉(zhuǎn)移。

阿帕替尼（即甲磺酸阿帕替尼），是我國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗腫瘤藥物，是全球第一個(gè)被證明為可有效治療標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的晚期胃癌的靶向藥物，臨床諸多的報(bào)道大部分均是關(guān)于胃癌的治療，作用原理是對(duì)血管內(nèi)皮因子受體-2上的酪氨酸激酶產(chǎn)生抑制作用，特異性結(jié)合此受體上的酪氨酸三磷酸腺苷位點(diǎn)，高度的選擇性抑制血管內(nèi)皮因子受體-2酪氨酸激酶的活性，將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子結(jié)合信號(hào)阻斷，腫瘤血管的生成過程被強(qiáng)效的抑制，進(jìn)而控制晚期胃癌的病情進(jìn)展[6]。基于臨床上對(duì)于阿帕替尼的報(bào)道，臨床長(zhǎng)期觀察結(jié)果證明該藥對(duì)多種晚期腫瘤的治療有一定促進(jìn)作用，筆者在獲得乳腺癌患者及其家屬的首肯后嘗試性應(yīng)用阿帕替尼。雖然臨床上對(duì)于阿帕替尼作用于乳腺癌的治療是在胃癌治療基礎(chǔ)上發(fā)展延伸而來，但是與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的因素中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子同樣是其中最為主要的一部分，其含量高低對(duì)乳腺癌的治療效果有一定的評(píng)價(jià)效果，因此在多線治療失敗后積極控制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的血液含量，對(duì)癌癥的治療進(jìn)展有一定的重要意義[7]。該研究結(jié)果顯示，實(shí)施阿帕替尼治療后疾病控制率則為73.33%，中位無進(jìn)展生存期為5.6個(gè)月，治療過程中發(fā)生的不良反應(yīng)包括高血壓（21.86%）、蛋白尿（3.13%）、手足綜合征（25.00%）、白（粒）細(xì)胞減少（6.25%）、血小板減少癥（6.25%）、乏力（6.25%）和腹瀉（6.25%）等，不良反應(yīng)主要集中在1～3級(jí)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為75.00%。同時(shí)，患者在治療前各項(xiàng)指標(biāo)均高于參考上限值，在治療后CEA （25.4±6.4）ng/mL、CA125（54.6±18.7）U/mL 和 CA153（108.7±44.8）U/mL 明顯低于治療前（P＜0.05）。錢朋飛等[8]對(duì)48例治療失敗的晚期乳腺癌患者進(jìn)行阿帕替尼治療，結(jié)果顯示，患者疾病控制率為79.2%，中位無進(jìn)展生存期2.3個(gè)月，不良反應(yīng)為疲乏（45.9%）、腹瀉（20.9%）、白細(xì)胞減少（27.8%）、中性粒細(xì)胞減少（33.4%）和惡心嘔吐（16.7%），治療后 CEA（25.9±3.2）ng/mL、CA125（25.0±2.8）U/mL 和 CA153（27.2±3.5）U/mL明顯低于治療前（P＜0.05）。與該研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，阿帕替尼對(duì)多線治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者有一定治療效果，可延長(zhǎng)癥狀無進(jìn)展時(shí)期，較好控制不良反應(yīng)，值得推廣。