多取代茚并[1,2-d]噠嗪的合成和結構表征

賈潤紅

(1.連云港師范高等專科學校初等教育學院,連云港 222006; 2.江蘇師范大學連云港校區，連云港 222006)

1 引 言

在過去幾十年中，科學家們一直在積極地探索尋求高效構建砜的方法，特別是那些芳基烷基類似物。這類化合物具有顯著的生物活性[1]，并且在眾多全合成、藥物化學和功能材料中具有廣泛應用[2]，可以說，在不飽和體系如烯烴和炔烴中入磺酰基，對芳基烷基砜的形成具有重大貢獻[3]。具體而言，芳基磺酰肼作為磺酰基來源已經在四丁基碘化銨(TBAI)、氫過氧化叔丁基(TBHP)的自由基加成中得到了很好的發展，直接轉化為結構多樣的芳基烷基砜，具有高度官能團的相容性[4]。這些合成工藝還具有環境友好，處理方便和簡單的一鍋操作等優點。毫無疑問，探索新的、通用的使用磺酰肼作為磺酰基前體合成芳基烷基砜的方法具有重要意義。

同時，催化1,5-烯炔的環化反應，也為復雜的環狀化合物的合成提供了一種較為經濟、步驟少的方法[5]。近年來，1,5-烯炔可用作骨架，通過C=C和C≡C的環化，已經成功合成各種環狀化合物[6]。調查發現，當前1,5-烯炔的環化方法主要集中在金屬催化[7]和電環化[8]兩種方法。與之形成鮮明對比，氧化自由基1,5-烯炔環化用于構建多官能化雜環化合物的很少被研究[9]。最近，我們報道了1,5-烯炔與芳基磺酰肼在四丁基碘化銨(TBAI)和醋酸銅(Cu(OAc)2)作為助催化劑和苯并過氧化物(BPO)作為氧化劑的條件下，催化發生雙環化反應，生成了一系列新的苯并[b]芴[10]。在實驗過程中，發現當同時調整氧化劑和催化劑時，即分別使用過氧化氫叔丁醇(TBHP)和單質碘I2代替我們以前系統中使用的BPO，TBAI和Cu(OAc)2，反應發生了新的變化，生成了芳基磺酰化的抗茚[1,2-d]噠嗪，這個骨架是一種具有化學和藥學意義的新化合物[11]。在此過程中，芳基磺酰肼作為環組分和磺酰基前體發揮雙重作用，實現無金屬催化，氧化條件下實現雙環化一步立體選擇性構建芳基烷基砜。在本文中，我們探討此種有趣的反應，為了進一步分析與確定該類化合物的結構，我們合成并測定了其晶體結構。

2 實 驗

2.1 儀器和試劑

用Bruker DPX 400 MHz 型光譜儀測定核磁共振譜，以DMSO-d6為溶劑，內標TMS；紅外光譜用Tensor 27 型紅外光度儀(KBr壓片)；用XT-5型顯微熔點測定儀測定化合物的熔點，溫度計未經校正。高分辨質譜(電噴霧電離質譜)分析在microTOF-QII (BRUKER)高分辨質譜(電噴霧電離質譜)儀上測定。X射線衍射分析在Siemens P4型四圓衍射儀上進行；實驗所用的3-(2-(苯基乙炔基)苯基)-1-(對甲苯基)丙-2-烯-1-酮、對甲苯磺酰肼、 TBHP/I2，乙腈均為分析純試劑。

2.2 標題化合物的合成

3-(2-(2-(4-氯苯基)乙炔基)苯基)-1-(對甲苯基)丙-2-烯-1-酮(1，0.5 mmol，1.0當量)，甲苯磺酰肼(2，1.5 mmol，3.0當量)的混合物 將乙腈溶液(2.0 mL)，單質碘(0.05 mmol，0.1當量)和TBHP(70%在水中，2.0 mmol，4.0當量)加入25 mL反應瓶中。 然后，將混合物在室溫下攪拌12 h，直至通過TLC檢測到原料1完全消耗。 將混合物冷卻至室溫并真空蒸發。通過快速柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化粗產物，得到所需產物3，在二氯甲烷中培養單晶，用X-射線單晶衍射測定它的晶體結構。該化合物產率64%，熔點172～173 ℃。標題化合物合成路線如圖1所示。

圖1 標題化合物的合成路線Fig.1 The synthetic route of title compound

2.3 X射線衍射實驗與晶體結構分析

該晶體的結構在Siemens P4型四圓衍射儀上測定。將0.37 mm×0.30 mm×0.15 mm 無色棱形單晶置于四圓衍射儀上，以ω/2θ掃描方式在2.49°<θ<25.02°范圍內收集了11722個衍射點，其中可觀測衍射點2919個(I>2σ(I))，獨立衍射點6120個(Rint=0.0735)。晶體結構用直接法解出，經多輪Fourier法合成獲得全部非氫原子坐標。用差值Fourier法合成產生了氫原子。全部非氫原子坐標及各向異性熱參數經全矩陣最小二乘法修正收斂。該化合物晶體屬單斜晶系，空間群P-1，a=1.15045(9) nm，b=1.18251(10) nm，c=1.31168(12) nm,α= 95.8450(10)°,β=101.153(2)°,γ= 92.9430(10)°,V=1.7370(3) nm3，相對分子質量Mr=721.68，晶胞密度Dc=1.380 g/cm3，Z=2，λ=0.071 073 nm，吸收系數 (MoKα)=0.351 mm-1，F(000)=750，晶體結構用直接法解得，使用全矩陣最小二乘法對原子參數進行修正，最終偏離因子R=0.0802，wR=0.1783,S=1.003, (△/σ)max=0.001, (△ρ)min=323 e/nm3and (△ρ)max=-463 e/nm3。最后精修過程中的最大移動值(△/σ)max= 0.001，S=1.003。

圖2 反應的可能機理Fig.2 The mechanism of the reaction

儀器(含單位)數據IR (KBr,ν, cm-1)1644, 1602, 1553, 1489,1366, 1334, 12671H NMR (400MHz, DMSO-d6)(δ, ppm)7.40-7.18 (m, 12H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)13CNMR (100 MHz, CDCl3; δ, ppm)156.6, 145.2, 144.7, 140.7, 138.3, 136.4, 136.2, 135.4, 132.3, 131.3, 131.2, 130.2, 129.6, 129.6, 129.5, 129.5, 129.3, 129.3, 128.8, 128.3, 127.9, 127.1, 126.1, 122.1, 118.9, 70.3, 43.9, 21.7, 21.5, 21.4HRMS (ESI-TOF) m/z計算值為C38H31ClN2O4S2Na, 701.1312 [M+Na]+; 實驗值為701.1334元素分析分子式C38H31ClN2O4S2計算值為(%):C, 67.19; H, 4.60; N, 4.12; O, 9.42,實驗值為:C, 67.12; H, 4.69; N 4.19; O, 9.37

3 結果與討論

目標化合物C38.50H32Cl2N2O4S2是由3-(2-(苯基乙炔基)苯基)-1-(對甲苯基)丙-2-烯-1-酮、對甲苯磺酰肼在室溫下的空氣條件下使用TBHP/I2系統，在乙腈(CH3CN)作為溶劑中反應得到。

基于上述實驗結果和先前的報道，圖2說明了無金屬方法構建抗茚并[1,2-d]噠嗪的可能反應機理。作為第一步，1,5-共軛炔1和磺酰肼2脫水合成為中間產物磺酰腙B，與獲得自由基的磺酰基A反應，在I2和TBHP的氧化作用下，得到中間體C，中間體C然后進行分子內環化，得到茚中間體D，由于其空間位阻太大，逐步電子轉移、成環、去質子化，最終形成茚并[1,2-d]噠嗪3。其中磺酰肼作為磺酰基前體和環組分起雙重作用，尚未有文獻記載。

產物的結構經核磁、紅外和高分辨質譜證實，見表1。單晶X射線分析更進一步確證了目標化合物的結構。

在紅外光譜中，在1644 cm-1和1602 cm-1出現碳氮雙鍵伸縮振動吸收峰，在1366 cm-1和1334 cm-1出現硫氧雙鍵伸縮振動吸收峰。在氫核磁共振譜中，在δ=5.18ppm范圍內出現一個雙峰，一個氫，為噠嗪環與茚環相交處次甲基吸收峰；在δ=3.63ppm范圍內出現一個雙峰，一個氫，為茚環上五元環的次甲基吸收峰；在δ=2.39ppm范圍內、δ=2.38ppm范圍內、δ=2.36ppm范圍內分別出現一個單峰，三個氫，為對甲基苯環上甲基的吸收峰；在δ=6.27～7.40ppm之間出現芳氫的多重峰，氫原子個數與其結構相吻合。

表2 非氫原子坐標和熱參數Table 2 Atomic coordinates and thermal parameters

表3 主要鍵長值和鍵角值Table 3 Selected bond lengths and bond angles

續表

表4 部分扭轉角值Table 4 Selected torsion angles

圖3 標題化合物的分子結構透視圖Fig.3 Crystal structure of the title compound

為更明確地確定產物結構，本文對產物進行了X射線單晶衍射分析。單晶的晶體結構測定均在Siemens P4型四圓衍射儀上進行的。表2為非氫原子坐標及熱參數，表3為主要鍵長值、鍵角值，表4為部分扭轉角值。表5為最小二乘平面方程(晶體坐標中的x，y，z)和原子與平面的偏差，圖3為標題化合物的分子結構透視圖，晶體中有一個標題分子和一個培養單晶的溶劑二氯甲烷。從扭轉角看，新形成的噠嗪環中，N1和C2偏離了余下四個原子的距離分別為0.3497(0.0072)nm和0.5500(0.0079)nm，因此分析該噠嗪環構象為船式構象。苯環(C11-C16)與雙鍵(N2=C10)的扭轉角可以描述為：N2 C10 C11 C13 130.8(6)、N2 C10 C11 C12 -45.5(7)，說明苯環(C11-C16)和噠嗪環基本是平行的。茚環上的五元環接近共面(如：C(2)-C(1)-C(5)-C(4), -5.4(5)°; C(5)-C(1)-C(2)-C(3), 3.9(5)°)。

表5 最小二乘平面方程(晶體坐標中的x，y，z)和原子與平面的偏差Table 5 Least-squares planes (x,y,z in crystal coordinates) and deviations from them

4 結 論

在室溫的空氣條件下使用TBHP/I2系統，由3-(2-(對氯苯基乙炔基)苯基)-1-(對甲苯基)丙-2-烯-1-酮、對甲苯磺酰肼在乙腈(CH3CN)作為溶劑中反應得到目標化合物，并對其結構進行了分析。這種砜的化合物是多種藥物的結構單元，具有重要的生物活性，本方法形成了生產該類化合物的有效方法，同時為合成新的類似化合物提供了參考。本合成反應還使用了催化1,5-烯炔的環化反應，為復雜的環狀化合物的合成提供了一種較為經濟、步驟少的方法，該方法具有產率較高、操作簡單、后處理方便的特點。