VEGFR腫瘤靶向藥物研究進展分析

王賢淼

（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，江蘇連云港 222000）

傳統的腫瘤治療藥物大都是細胞毒性藥物，在抑制腫瘤細胞時，也會破壞體內健康細胞，患者需要承受治療產生的副作用。隨著細胞生物學及關聯學科的不斷深入發展，人們研究發現了癌變細胞上的致癌位點，因此提出以致癌位點為靶點合成靶向藥物，靶向藥物只與腫瘤細胞高表達或特異性表達，對健康細胞不表達或低表達，從而抑制并殺死腫瘤細胞，對正常細胞毒性較小不影響其生長，病患承受不良反應較小，療效顯著。靶向藥物的提出，促使了抗腫瘤藥物的多元化發展。

1 VEGFR簡述

新血管內皮細胞增殖和分化的關鍵因子是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor）。VEGF-A結合受體是血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）和血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）。VEGFR-1和VEGFR-2主要表達在血管內皮細胞，少數的單核細胞、造血細胞和黑色素細胞也可對VEGFR-1或VEGFR-2表達，但只有內皮細胞對VEGF有反應[1]。VEGFR-3（配體為VEGF-C和VEGF-D）主要表達于淋巴管內皮細胞，也可在部分腫瘤細胞中表達，其細胞信號轉導通路失調在淋巴管內皮細胞惡性增生，是腫瘤在淋巴管和淋巴結轉移的關鍵因素。

大量研究表明，VEGF/VEGFR表達途徑是介導腫瘤新血管生成的關鍵通路。VEGF與內皮細胞表面的VEGFR表達，激活下游生物激酶催化，致使血管內皮細胞快速增殖遷移，其過程會生成大量蛋白酶，增加新生血管滲透性[2]。針對VEGFR的靶向治療可減少腫瘤內新生血管數量，有效抑制腫瘤的增殖、擴散和轉移。

2 抗VEGFR靶向藥物研究

2.1 抗VEGFR靶向藥物研制機理

根據分子量的不同，靶向藥物可分為大分子抗體藥物和小分子激酶抑制劑[3]，因此，靶向藥物可通過阻止信號分子與受體表達或抑制激酶催化進而有效抑制腫瘤增殖。

VEGF通過旁分泌形式于受體VEGF特異表達[4]，引起細胞轉導信號失調，過度釋放多種細胞因子和生長因子，促進新生血管的增殖分化，血管內皮細胞基質非正常活化，誘導內皮細胞表達蛋白水解酶、間質膠原酶，促使血漿纖維蛋白外滲并沉積于腫瘤間質，巨噬細胞、纖維母細胞及內皮細胞在激酶催化下快速增長，原位誘導腫瘤新血管生成[5]。因此，從控制VEGF/VEGFR表達或抑制生物激酶的催化誘導等方面對VEGFR靶向藥物進行相關研究。

2.1.1 抑制VEGFR的表達

腫瘤的發生和基因的突變以及原癌基因的激活有著密切的關系，因此從基因層面控制VEGF因子與VEGFR的結合表達，是抗VEGFR治療腫瘤的最根本方法。已有相關研究成功地證實了通過改變VEGFR的基因可影響血管的生成。反義寡核苷酸可阻止VEGF/VEGFR表達，阻斷非正常信號傳導通路，進而抑制新生血管內皮細胞快速增殖，促進內皮細胞消亡。21世紀初，Buchler[6]在對胰腺癌治療過程中發現，反義寡核苷酸可抑制VEGFR-2受體基因于VEGF表達，阻止腫瘤細胞的過速增殖。

2.1.2 抑制VEGFR的功能

Fenton[7]在研究乳腺癌小鼠模型時發現，單克隆抗體DC101可抑制腫瘤生長。DC101可封閉以表達的VEGFR，阻斷血管內皮細胞信號傳導通路，從而阻止腫瘤新生血管的生成，抑制腫瘤增殖。

多形性膠質細胞瘤、黑色素瘤對放射治療敏感性較低，傳統的治療手段的干預治療效果并不理想。Geng[8]發現可溶性VEGFR通過改變（剪切）胞外結構與VEGFR結合但無法表達，亦不能誘導信號傳導通路，由此構建可溶性Flk-1機制，與VEGFR競爭結合VEGF，可顯著增加腫瘤對放射治療的敏感性，該發現可能為放療和抗血管生成聯合治療放射抗拒性腫瘤提供新的理論機制和治療方法。

VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3都 屬 于 酪氨酸激酶亞族，通過特異性的酪氨酸激酶抑制劑（RTKS）降低VEGFR活性，阻止與VEGF結合表達，可遏制新生血管的形成和腫瘤增長轉移。當前研究發現，對腫瘤新血管生成有抑制效果的RTKS:SU5416，PTK787，SU6668，SU11248 等[9]。

在研究VEGFR高靶向藥物時，通過載有以VEGFR為啟動子的病毒載體誘導腫瘤壞死因子（TNFa）的表達，直接殺傷腫瘤細胞和新生血管內皮細胞，載有啟動子的病毒只能在腫瘤細胞和內皮細胞內進行表達，靶向明確，但目前應用以臨床治療研究報道較少。

表1 抑制腎癌細胞新血管形成抗腫瘤靶向藥物

目前，部分抑制難治性轉移的腎癌細胞的單克隆抗體和小分子抑制劑進入臨床實驗階段，見表1[10]。

2.2 針對不同腫瘤的VEGFR靶向藥物研究

1997年，美國食品藥品監督局（FDA）批準了第一種治療腫瘤的靶向藥物Rituxan（利妥昔單抗），腫瘤治療通過精準醫療由科研進入臨床階段，相比廣譜消滅癌變細胞的傳統方法，靶向藥物具有更強的針對性和較小的副作用，逐步成為腫瘤治療領域的中堅力量。截至2017年底，FDA共批準了80余種靶向藥物。

Cortellis數據庫檢索分析，正處于有效研發階段的靶向藥物共771個，其中PD-1/PD-L1（程序性死亡受體-1/程序性死亡配體-1）、VEGF、EGFR是腫瘤靶向藥物研究最熱的靶點，處于有效研發狀態的三種腫瘤靶向藥物占有效研發狀態腫瘤靶向藥物總量的86.8%[11]。

根據抗不同腫瘤的靶向藥物的研發特點和市場走向，結合中國、美國靶向藥物的審批情況，對以VEGFR為靶點抗不同腫瘤的藥物進行總結。

2.2.1 以VEGFR為靶點的抗腫瘤靶向藥物

2015年流行病學調查資料顯示，原發性支氣管癌（肺癌）已成為我國發病率最高的癌癥，多數患者病發確診已經是中晚期，導致預后極差。治療肺癌的靶點為EGFR（表皮生長因子受體）和ALK（間變性淋巴瘤激酶）。

結直腸癌是腸道內常見的惡性腫瘤，發病多見于中老年人，且男性多于女性。用于治療結腸癌的靶點較多，包括EGFR、VEGF、KI（酪氨酸激酶受體）等。

白血病是在骨髓或其他造血組織的惡性腫瘤，其靶向藥物的靶點主要有激酶ABL、除漿細胞CD20、B淋巴細胞瘤-2基因（BCL2）。

腎細胞癌是較為常見的腎實質惡性腫瘤，其早期癥狀不明顯，易被忽視。Sorafenib是FDA批準的第一個用于治療腎癌的分子靶向藥物。目前，在中國獲批進口的有Sorafenib、Sunitinib、Everolimus和Axitinib。

肝癌在我國也有較高的發病率，原發性肝癌發病率和病死率非常高。Sorafenib是唯一一個已被多個國家批準可以用于治療原發性肝癌的分子靶向藥物。

以VEGFR為靶點的抗不同腫瘤的靶向藥物[12-13]在中國的上市情況見表2。

表2 以VEGFR為靶點不同腫瘤的靶向藥物

表3 我國自主研發的抗腫瘤靶向藥物

2.2.2 國產抗腫瘤靶向藥物

至2017年底，中國食品藥品監督局（CFDA）共批準23種靶向藥物上市，其中埃克替尼（國產易瑞沙）、阿帕替尼、西達本胺和尼妥珠單抗為我國自主研發的抗腫瘤靶向藥物，尚未在美國上市，其主要適應癥狀見表3。

3 展望

腫瘤的新生血管不但為腫瘤的生長提供養料，也是其擴散轉移的通道，將血管內皮生長因子受體（VEGFR）作為靶點抑制新血管生成，已是腫瘤治療的研究熱點。由于受生存環境惡化、生活壓力的增加等各種客觀因素的影響，癌癥的發病率在不斷上升，靶向藥物的出現拓寬了腫瘤治療平臺，提高了患者的生存率。我國自主研發的抗VEGFR靶向藥也取得了較好的臨床療效，部分靶向藥物已納入國家醫保目錄。未來一定會有更多的靶向藥物進入抗腫瘤臨床治療，為病患提供治愈率高、副作用小的治療方式。