刺激響應抗腫瘤藥物載體研究進展

簡傳江，高文霞，吳華悅

（溫州大學，浙江 溫州 325000）

關鍵字：刺激響應；藥物載體；納米粒子

1 抗腫瘤藥物載體簡介

癌癥是高死亡率疾病之一[1]。在過去的二十年里，由于納米藥物載體良好的生物相容性和低毒性、靶向性，目前已經有很多納米藥物載體應用于臨床，甚至部分藥物已經上市[2]。目前研究的納米藥物載體包括水凝膠、脂質體、聚合物膠束、碳納米管和石墨烯氧化物、二氧化硅和金納米粒子等[3]。

2 刺激響應型納米藥物載體分類

2.1 靶向型

主動靶向可實現藥物在體內傳遞給靶細胞，從而使藥物治療效果最大化，減少全身副作用。由于腫瘤血管內皮屏障的通透性增加，缺乏有效的腫瘤淋巴引流，被動靶向導致腫瘤組織中納米藥物載體通過（EPR）效應特定的在腫瘤部位富集。這種高通透性和滲透性（EPR）效應已經在許多病例中得到證實[4]。但是，主動靶向可導致更高的瘤內積累，在靶向配體內化的情況下，可導致更高的細胞內藥物濃度。

2.2 pH 敏感型

人體不同部位有不同的pH 值，以及腫瘤組織和正常組織存在pH 差異，利用此差異可設計pH 敏感型藥物載體，實現pH 刺激釋放藥物，達到治療目的[5]。

Lee 課題組利用聚乙二醇和聚乳酸（PLA）及聚β-氨基酯（PAE）合成了具有生物可降解和pH 敏感的藥物載體[6]，親水部分為PEG 和PLA，將PAE 作為敏感基團形成磷脂雙分子層聚合物膠束，當pH7.4 時不具有滲透性，當其在酸性環境下其滲透性增加，使其具有pH 敏感性。

2.3 活性氧敏感型

具有ROS 刺激反應的聚合物膠束已經被用于抗癌治療。雙氧化還原反應膠束被用來提供一個庇護所防止CPT 失活。膠束在腫瘤內沉積后組織開始內吞，引起高水平的活性氧二乙基硫化物氧化和膨脹膠束；同樣的，半胱氨酸中的二硫結構也在富含GSH 的環境，如圖1 所示膠束擁有ROS 和GSH 敏感性導致細胞內活性CPT 釋放。

圖1 ROS 和GSH 敏感性釋放

3 凝膠類藥物載體

近年來，凝膠由于其獨特的藥物包載能力和刺激響應性能已經備受關注。20 個世紀70 年代Flory[7]對凝膠有了確定的定義，即凝膠必須滿足兩個條件：1）在一定的時間范圍內具有持久的結構性能，在宏觀上保持不變；2）其流動性能介于固體和液體之間，和固體相似，但不是固體，其組織成分大部分都是液體。形成凝膠的主要驅動力有氫鍵、π-π 鍵、范德華力等非共價鍵，使其能夠在固體和液體之間保持一定的平衡。凝膠按其成膠溶劑可分有機凝膠和水凝膠，其中水凝膠可作為良好的藥物載體，有機凝膠可用于離子檢測、分子探針、傳感器等。常見的刺激響應有pH、光、離子、酶響應等。

3.1 pH 響應型

水凝膠作為控制藥物釋放系統，除了表現出膨脹控制的藥物釋放外，還表現出其結構網絡的刺激反應變化而釋放藥物。由于在正常和病理條件下，人體各部位的生理pH 值變化較大，如胃液pH1~3、十二指腸pH6.6~7.5、溶酶體pH4.5~4.7、核內體pH5.5~6.5、高爾基體pH6.0~6.7、胞液pH7.3~7.4，所以對于不同pH 響應的小分子水凝膠類藥物載體得到了廣泛的研究。

3.2 酶響應型

酶在許多生化過程中發揮著重要作用，在腫瘤治療過程中可作為研究靶標。許多酶通過使用特定的抑制劑直接靶向，以緩解包括人類免疫缺陷病毒(HIV)、阿爾茨海默病、丙肝、念珠菌感染、胰腺炎、骨質疏松癥和無法愈合的傷口等情況。其他療法利用酶的選擇性催化作用，以按需方式從聚合前藥載體中觸發藥物釋放。聚合物藥物輸送系統在受到外界刺激時，會改變包括酶活性在內的物理性質，例如酶引發的釋放是通過藥物分子包裹在水凝膠，并在這種水凝膠中進入酶可裂解的肽序列，這些凝膠在酶的作用下分解，釋放包載的藥物。

3.3 光響應型

光響應水凝膠通常由聚合物網絡和光反應部分組成，光信號首先被光致變色分子捕獲；其次，光感受器中的色團通過光反應如異構化、解離和二聚，將光輻照轉化為化學信號。后者的信號被傳遞到水凝膠的功能部分并控制其性質。光色團在光照射下的變化很大程度上取決于它們的分子結構見圖2。

圖2 部分光反應基團光解圖

4 總結

近年來，科研工作者對于抗腫瘤藥物載體方面進行了大量的研究，甚至有很多的新型的藥物載體結合化療藥物已經上市或很多處于臨床，但有些還是避免不了效果好生產成本大或者成本低對于藥物作用效果不明顯的缺陷。隨著疾病對于耐藥性的增加，越來越難實現抗腫瘤藥物載體的實際化，還需要進一步努力。