刺激響應(yīng)抗腫瘤藥物載體研究進(jìn)展

簡(jiǎn)傳江，高文霞，吳華悅

（溫州大學(xué)，浙江 溫州 325000）

關(guān)鍵字：刺激響應(yīng)；藥物載體；納米粒子

1 抗腫瘤藥物載體簡(jiǎn)介

癌癥是高死亡率疾病之一[1]。在過(guò)去的二十年里，由于納米藥物載體良好的生物相容性和低毒性、靶向性，目前已經(jīng)有很多納米藥物載體應(yīng)用于臨床，甚至部分藥物已經(jīng)上市[2]。目前研究的納米藥物載體包括水凝膠、脂質(zhì)體、聚合物膠束、碳納米管和石墨烯氧化物、二氧化硅和金納米粒子等[3]。

2 刺激響應(yīng)型納米藥物載體分類

2.1 靶向型

主動(dòng)靶向可實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)傳遞給靶細(xì)胞，從而使藥物治療效果最大化，減少全身副作用。由于腫瘤血管內(nèi)皮屏障的通透性增加，缺乏有效的腫瘤淋巴引流，被動(dòng)靶向?qū)е履[瘤組織中納米藥物載體通過(guò)（EPR）效應(yīng)特定的在腫瘤部位富集。這種高通透性和滲透性（EPR）效應(yīng)已經(jīng)在許多病例中得到證實(shí)[4]。但是，主動(dòng)靶向可導(dǎo)致更高的瘤內(nèi)積累，在靶向配體內(nèi)化的情況下，可導(dǎo)致更高的細(xì)胞內(nèi)藥物濃度。

2.2 pH 敏感型

人體不同部位有不同的pH 值，以及腫瘤組織和正常組織存在pH 差異，利用此差異可設(shè)計(jì)pH 敏感型藥物載體，實(shí)現(xiàn)pH 刺激釋放藥物，達(dá)到治療目的[5]。

Lee 課題組利用聚乙二醇和聚乳酸（PLA）及聚β-氨基酯（PAE）合成了具有生物可降解和pH 敏感的藥物載體[6]，親水部分為PEG 和PLA，將PAE 作為敏感基團(tuán)形成磷脂雙分子層聚合物膠束，當(dāng)pH7.4 時(shí)不具有滲透性，當(dāng)其在酸性環(huán)境下其滲透性增加，使其具有pH 敏感性。

2.3 活性氧敏感型

具有ROS 刺激反應(yīng)的聚合物膠束已經(jīng)被用于抗癌治療。雙氧化還原反應(yīng)膠束被用來(lái)提供一個(gè)庇護(hù)所防止CPT 失活。膠束在腫瘤內(nèi)沉積后組織開(kāi)始內(nèi)吞，引起高水平的活性氧二乙基硫化物氧化和膨脹膠束；同樣的，半胱氨酸中的二硫結(jié)構(gòu)也在富含GSH 的環(huán)境，如圖1 所示膠束擁有ROS 和GSH 敏感性導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)活性CPT 釋放。

圖1 ROS 和GSH 敏感性釋放

3 凝膠類藥物載體

近年來(lái)，凝膠由于其獨(dú)特的藥物包載能力和刺激響應(yīng)性能已經(jīng)備受關(guān)注。20 個(gè)世紀(jì)70 年代Flory[7]對(duì)凝膠有了確定的定義，即凝膠必須滿足兩個(gè)條件：1）在一定的時(shí)間范圍內(nèi)具有持久的結(jié)構(gòu)性能，在宏觀上保持不變；2）其流動(dòng)性能介于固體和液體之間，和固體相似，但不是固體，其組織成分大部分都是液體。形成凝膠的主要驅(qū)動(dòng)力有氫鍵、π-π 鍵、范德華力等非共價(jià)鍵，使其能夠在固體和液體之間保持一定的平衡。凝膠按其成膠溶劑可分有機(jī)凝膠和水凝膠，其中水凝膠可作為良好的藥物載體，有機(jī)凝膠可用于離子檢測(cè)、分子探針、傳感器等。常見(jiàn)的刺激響應(yīng)有pH、光、離子、酶響應(yīng)等。

3.1 pH 響應(yīng)型

水凝膠作為控制藥物釋放系統(tǒng)，除了表現(xiàn)出膨脹控制的藥物釋放外，還表現(xiàn)出其結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的刺激反應(yīng)變化而釋放藥物。由于在正常和病理?xiàng)l件下，人體各部位的生理pH 值變化較大，如胃液pH1~3、十二指腸pH6.6~7.5、溶酶體pH4.5~4.7、核內(nèi)體pH5.5~6.5、高爾基體pH6.0~6.7、胞液pH7.3~7.4，所以對(duì)于不同pH 響應(yīng)的小分子水凝膠類藥物載體得到了廣泛的研究。

3.2 酶響應(yīng)型

酶在許多生化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，在腫瘤治療過(guò)程中可作為研究靶標(biāo)。許多酶通過(guò)使用特定的抑制劑直接靶向，以緩解包括人類免疫缺陷病毒(HIV)、阿爾茨海默病、丙肝、念珠菌感染、胰腺炎、骨質(zhì)疏松癥和無(wú)法愈合的傷口等情況。其他療法利用酶的選擇性催化作用，以按需方式從聚合前藥載體中觸發(fā)藥物釋放。聚合物藥物輸送系統(tǒng)在受到外界刺激時(shí)，會(huì)改變包括酶活性在內(nèi)的物理性質(zhì)，例如酶引發(fā)的釋放是通過(guò)藥物分子包裹在水凝膠，并在這種水凝膠中進(jìn)入酶可裂解的肽序列，這些凝膠在酶的作用下分解，釋放包載的藥物。

3.3 光響應(yīng)型

光響應(yīng)水凝膠通常由聚合物網(wǎng)絡(luò)和光反應(yīng)部分組成，光信號(hào)首先被光致變色分子捕獲；其次，光感受器中的色團(tuán)通過(guò)光反應(yīng)如異構(gòu)化、解離和二聚，將光輻照轉(zhuǎn)化為化學(xué)信號(hào)。后者的信號(hào)被傳遞到水凝膠的功能部分并控制其性質(zhì)。光色團(tuán)在光照射下的變化很大程度上取決于它們的分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖2。

圖2 部分光反應(yīng)基團(tuán)光解圖

4 總結(jié)

近年來(lái)，科研工作者對(duì)于抗腫瘤藥物載體方面進(jìn)行了大量的研究，甚至有很多的新型的藥物載體結(jié)合化療藥物已經(jīng)上市或很多處于臨床，但有些還是避免不了效果好生產(chǎn)成本大或者成本低對(duì)于藥物作用效果不明顯的缺陷。隨著疾病對(duì)于耐藥性的增加，越來(lái)越難實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物載體的實(shí)際化，還需要進(jìn)一步努力。