降低膽固醇的新藥

文/中日醫院心臟科主任醫師 柯元南 圖片提供/壹 圖

動脈粥樣硬化癥是心腦血管病的主要原因，而高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化癥的主要危險因素。因此，降低膽固醇是防治心腦血管病的主要方法之一。低膽固醇飲食對降低血膽固醇水平雖然有一定作用，但是70%以上的膽固醇是人體自己合成的，即便飲食中的膽固醇含量極低，人體也會自己合成膽固醇。因此，用藥物降低膽固醇就成為目前預防心腦血管病的主要方法之一。

他汀類藥物是目前降低總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的最主要藥物。在目前臨床應用的降脂藥中，他汀類藥物是應用最廣泛、療效最好的降低膽固醇的藥物。他汀類藥物的主要作用機制是抑制肝臟膽固醇合成，增加肝細胞膜表面低密度脂蛋白(LDL)受體的活性，肝細胞通過LDL受體，攝取血液中富含膽固醇的LDL-C，進入肝細胞合成膽酸，然后通過分泌膽汁的形式排入腸道。血液中的TC和LDL-C因而降低。許多大規模隨機雙盲臨床研究證明，他汀類藥物可以大幅度降低心腦血管病的發病率和死亡率。

他汀類藥物存在以下主要缺點

1他汀類藥物雖然不良反應較少，但是并非完全安全，有一小部分患者會出現不良反應，如肝功能異常、肌病等。這些不良反應是與劑量相關的，在低劑量時不明顯，大劑量時比較明顯，有時不得不減小劑量，個別患者甚至會發生橫紋肌溶解，必須停藥。

2較長期應用他汀類藥物可能使血糖升高，約10%的患者可能新發糖尿病。

3對那些極高危需要積極降脂的人群，他汀類藥物常規劑量降低TC和LDL-C的幅度還不能完全滿足臨床血脂指南的要求，增加劑量雖然降脂幅度增加，但是副作用也明顯增加。

4與常規劑量比較，他汀類藥物即使劑量加倍，降低LDL-C的幅度也只增加6%。對那些極高危的心腦血管病患者，指南要求將LDL-C較基線值降低50%以上，有些作用較強的他汀類藥物如瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等需要將劑量增加2～4倍，LDL-C才能達標；有些作用較弱的他汀類藥物如普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀等，即便加到最高允許劑量，LDL-C仍不能達標。他汀類藥物在大劑量下，藥物的副作用會明顯增加。

5他汀類藥物與其他降脂藥聯合應用(如煙酸類或貝特類)，雖然可以提高降脂療效，但是肝功能損害和肌病等不良反應仍是其不可忽視的問題。

因此，心腦血管病防治需要研發新的更好的降低膽固醇藥物。

依折麥布彌補了他汀類藥物的部分缺點

依折麥布是目前已經上市供臨床應用的另一種作用機制的降低膽固醇的藥物，主要作用于腸道絨毛上皮，抑制膽固醇從腸道吸收，增加膽固醇從腸道排泄。單獨使用依折麥布，降低TC 和LDL-C幅度并不大，每日10毫克依折麥布只能降低LDL-C不到20%；但如果與他汀類藥物合用，則可出現明顯的協同作用。每日10毫克辛伐他汀，降低LDL-C的幅度只有27.4%；劑量翻倍，LDL-C降低幅度只能增加6.0%；要達到50.0%以上的LDL-C降低幅度，需要將每日劑量增加8倍。這么大的藥物劑量，肝功能損害、肌病等不良反應肯定會明顯增加。但是，如果每日將辛伐他汀10毫克與10毫克依折麥布聯合使用，LDL-C降低幅度可達到51.5%，這一作用超過每日80毫克辛伐他汀，或每日80毫克阿托伐他汀的LDL-C降低幅度，對極高危的心腦血管病患者，LDL-C降低50%的目標可以輕松達到，而大大降低了大劑量他汀類藥物的副作用。

依折麥布與他汀類藥物之所以能夠產生療效協同作用，原因在于這兩種藥物的作用靶點及作用機制有互補。他汀類藥物通過減少肝細胞膽固醇合成以及肝細胞膜表面LDL受體活性增加，攝取更多血液中的LDL-C進入肝細胞代謝。肝細胞將膽固醇轉變成膽酸隨膽汁排入腸道。但是，排入腸道的膽固醇只有一部分隨糞便排出體外，而另一部分被重新吸收再度進入血液中。有研究表明，長期使用他汀類藥物后，人體從腸道重吸收膽固醇的作用增強，這就部分抵消了他汀類藥物降膽固醇的作用。而依折麥布可以抑制膽固醇從腸道重吸收，將更多的膽固醇排出體外，打斷了膽固醇的腸-肝循環，因而與他汀類藥物有協同作用。所以，依折麥布與他汀類藥物合用，猶如綠葉配紅花，兩者相得益彰。

依折麥布也進行了多個臨床研究，總的結果是依折麥布和他汀類藥物聯合用與單用他汀類藥物進行比較，在相同的LDL-C降低幅度下，患者有更好的耐受性，治療的費用也較低。2010年發表了一項以主要動脈粥樣硬化事件(冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血運重建術)為終點事件的臨床研究，叫作“心腎保護研究”，入選了9438例慢性腎病的患者，隨機給予依折麥布10毫克＋辛伐他汀20毫克，或給予安慰劑，隨訪中位數4.9年。結果顯示，依折麥布組患者肌病、肝膽疾病、癌癥或非血管性死亡的風險未見增加 ，也未導致腎臟疾病的進展。依折麥布＋辛伐他汀的長期依從性良好，主要動脈粥樣硬化事件的風險減少了17%(與以往他汀類藥物臨床試驗的薈萃分析結果一致)，透析和非透析患者事件降低比例相似。100%的依從者可使主要動脈粥樣硬化事件的風險減少四分之一，每1000名接受5年治療的患者中，可避免30～40 例事件 。

目前國內已有辛伐他汀10毫克＋依折麥布10毫克的復方片劑上市，其他他汀類藥物與依折麥布也可根據臨床需要聯合應用。

新的降低膽固醇靶點的探索

降低LDL-C 的靶點有多個，比如抑制肝細胞膽固醇合成和抑制腸道膽固醇吸收等，都是降低LDL的靶點。抑制腸道膽固醇吸收是依折麥布的作用靶點，抑制肝細胞膽固醇合成并增高肝細胞膜表面LDL受體活性是他汀類藥物的作用靶點。但是，他汀類藥物增高肝細胞膜表面LDL受體活性的作用，是繼發于肝細胞內膽固醇被抑制而減少。

通過對一些LDL-C非常低的人群的深入研究，發現他們體內缺少一種叫作前蛋白轉化酶枯草菌素-9(PCSK-9)的蛋白質。健康人的PCSK-9蛋白可與肝細胞表面的LDL受體結合，使這些受體不能再與LDL脂質顆粒結合，使部分LDL受體失去活性。這些低LDL-C的人，由于體內缺乏PCSK-9，肝細胞膜表面的LDL受體密度和活性非常高，因而血中LDL-C非常低，這些人發生冠心病的幾率也非常低。基于這一發現，如果我們研發出一種能夠抑制PCSK-9蛋白的物質，阻止體內的PCSK-9蛋白與肝細胞膜表面的LDL受體結合，就能提高LDL受體的活性，從而降低血中LDL-C的水平。目前正在研發的兩種PCSK-9蛋白的單克隆抗體，可以精準地結合PCSK-9蛋白，而產生明顯的降低LDL-C的作用。這兩種單克隆抗體均已完成臨床研究階段，國外已經上市。這種藥物是皮下注射制劑，每兩周注射一次，或每個月注射1次，可以降低LDL-C 67.90%，而安慰劑組僅能降低10.65%。這種降低LDL-C的幅度是他汀類藥物所不能達到的。III期臨床研究顯示，該藥的不良反應輕微。目前，PCSK-9抑制劑的適應證是用于家族性高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化性疾病合并高膽固醇血癥，用他汀類藥物治療血膽固醇不能達標的患者。

由于用單克隆抗體的方法抑制PCSK-9蛋白可以產生神奇的降低膽固醇療效，使得PCSK-9蛋白成為降低膽固醇研究的一個熱點。用其他方法如：①基因沉默技術：小干擾核糖核酸(siRNA)、反義寡核苷酸技術、模擬PCSK-9蛋白的抗體、PCSK-9的小分子抑制劑等等，干擾或抑制PCSK-9蛋白的合成。②基因剪輯技術(CRISPR-CAS9)：對合成PCSK-9蛋白的基因DNA進行剪輯，使之不能合成PCSK-9，以降低血中的PCSK-9蛋白水平，達到提高LDL受體并降低LDL-C的目的。

目前，針對PCSK-9蛋白這一靶點的嘗試，大都還在動物實驗階段，有些已經進入臨床研究階段。其中，有一種小干擾RNA制劑Inclisiran比較有希望，它可以進入肝細胞內，與合成PCSK-9 蛋白的模板信息核糖核酸(mRNA)結合，改變原有的基因信息，使之不能合成PCSK-9蛋白。其II期臨床研究顯示，497名高膽固醇患者在接受一次Inclisiran注射后的第60天，他們的LDL-C水平平均下降了51%；在接受注射后的第90天，LDL-C水平下降了45%。有189名高膽固醇血癥患者在第1天和第90天分別接受了一次Inclisiran注射。這些患者在第120天LDL-C水平下降了57%，在第180天LDL-C水平下降了52%。這一結果意味著高膽固醇血癥患者可能一年僅需數次治療，就能控制他們的膽固醇水平。Inclisiran最后能否成功上市，還有待大規模III期臨床研究的結果，在更大范圍內對其療效和安全性進行評估。