氬氦刀冷凍消融聯合化療對非小細胞肺癌患者近遠期療效及基因表達的影響分析

江萬倉

河南省三門峽市中心醫院RICU 472000

非小細胞肺癌(NSCLC)是肺癌常見類型，包括鱗癌、腺癌和大細胞癌，占肺癌總數的80%～85%[1]。NSCLC癌細胞生長比較緩慢，擴散或轉移相對較晚，因此早期有機會進行手術切除病灶，但患者5年生存率依然不夠理想，且約70%患者發現時已經較晚，失去手術機會，故而放化療一直是NSCLC治療主要手段，但其療效欠佳，且毒副作用較大，許多患者無法耐受[2]。氬氦刀冷凍治療肺癌已經發展多年并展示了良好的近遠期療效，但臨床關于其是否應該聯合放化療等方法進行綜合治療以進一步提升患者臨床治療效果尚有爭議[3]，故本文主要探討氬氦刀冷凍消融聯合化療對NSCLC患者近遠期療效及對miRNA-141、miRNA-145、p53表達的影響，旨在為NSCLC選擇更合理的治療方案提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月—2017年3月我院收治的NSCLC患者182例，其中男104例，女78例，年齡36～78歲，平均年齡(57.24±8.39)歲。根據治療方案不同將患者分為觀察組(n=117)和對照組(n=65)。兩組性別、年齡、病理類型、臨床分期等基本情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①根據患者癥狀、影像及病理檢查結果確診為NSCLC；②TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；③年齡<80歲；④預計生存時間>3個月；⑤患者及家屬知情同意。(2)排除標準：①伴嚴重系統性疾病者；②伴感染、結核等其他肺部疾病者；③伴免疫功能缺陷或造血功能障礙者；④伴全身其他部位原發惡性腫瘤者；⑤無法堅持完成全部治療內容者。

1.3 治療方法 兩組患者均在基礎治療基礎上進行氬氦刀冷凍消融治療，術前行CT掃描確定腫瘤位置并確定穿刺位點、角度及深度，患者選擇相應體位，監測生命體征，于穿刺位點局麻后采用氬氦刀穿刺針穿刺到達病灶位置，經CT確認位置準確后沿穿刺針插入合適型號擴張管和導管鞘，退出穿刺針及擴張管，沿導管鞘插入氬氦刀并固定，啟動冷凍消融治療循環，一般以2個循環為宜，每次低溫15min+升溫5min，術后行CT檢查確認效果，冰球覆蓋腫瘤范圍超過80%即為手術成功，若病灶體積較大，單次治療效果欠佳時可行退刀冷凍或分次冷凍治療。觀察組再給予常規化療，方案為：順鉑(錦州九泰藥業有限責任公司，國藥準字H20033936，30mg)75mg/m2靜脈滴注，d1，療程21d，間隔7d之后進行下1個療程；吉西他濱(山東羅欣藥業股份有限公司，國藥準字H20123340，1.0g)1g/m2，d1、d8。靜脈滴注，療程同前，共3個療程。

1.4 觀察指標 (1)近期療效：根據實體瘤診斷標準評估兩組患者3個療程后完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)情況[4]，有效=CR+PR。(2)基因表達水平：取兩組患者治療前后腫瘤組織，提取RNA進行反轉錄合成cDNA，再采用PCR擴增目標基因miRNA-141、miRNA-145和p53，以治療前對照組miRNA表達水平為標準值100，計算兩組miRNA相對值。(3)遠期療效：兩組治療后每個月電話隨訪1次，記錄兩組患者1年總生存率(OS)和無病生存率(DFS)。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組CR、PR和有效率高于對照組，SD、PD低于對照組，且兩組PD和有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后miRNA-141、miRNA-145和p53表達水平比較 治療后，兩組miRNA-141表達水平降低(P<0.05)，miRNA-145和p53表達水平升高(P<0.05)，且觀察組變化幅度更大，組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后miRNA-141、miRNA-145和p53表達水平比較

注：*與同組治療前比較，P<0.05。

2.3 兩組遠期療效比較 隨訪1年時間，兩組OS分別為110例(94.02%)和55例(84.62%)，DFS分別為78例(66.67%)和32例(49.23%)，兩組差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

全世界每年新發肺癌約180萬，死亡患者約160萬，且近年來呈上升趨勢，我國情形也是如此，在大城市中發病和死亡已居惡性腫瘤首位[5]。肺癌中80%以上均為NSCLC，其預后較小細胞癌相對更好，且近年來手術和放化療技術都發展迅速，但患者遠期生存率依然不容樂觀，中晚期患者以化療為主進行綜合性姑息治療，以控制病情進展，減輕局部癥狀，延長生存時間，改善生存質量[6]。本文采用氬氦刀冷凍消融與化療聯合治療取得良好效果。

氬氦刀問世于20世紀末，用于中晚期肺癌治療，性質與姑息性外科手術相似，但效果更為顯著，且更加安全和經濟，對許多無法耐受手術的患者也能開展[7]。臨床循證數據表明，中晚期NSCLC采取綜合治療可使患者獲益，對延長患者生存期和生活質量均有重要意義，也有文獻報道，氬氦刀聯合化療或介入治療總體療效優于單純單純氬氦刀或化療[8]。本文結果顯示氬氦刀聯合化療治療NSCLC近期控制有效、遠期OS和DFS均明顯高于僅用氬氦刀治療者。miRNA廣泛存在于動植物基因組中，通過與靶基因miRNAs的3`端堿基進行配對來抑制靶基因翻譯，從而參與調控機體生長發育和腫瘤等疾病發生發展[9]。miRNA-141位于人12號染色體，具有上皮組織特異性，因而在上皮性腫瘤中表達水平較高，張濰等[10]研究發現其在各種類型肺癌中表達水平偏高，在NSCLC發生和進展過程中發揮促癌基因作用。miRNA-145位于人5號染色體，可抑制腫瘤細胞增殖，在多種惡性腫瘤中表達水平降低[10]。p53是現階段廣為熟知的抑癌基因，50%以上惡性腫瘤存在p53基因突變，導致細胞分裂周期失控和基因缺陷修復功能缺失，從而出現惡性細胞增殖[11]。本文中兩組患者治療前miRNA-141水平較高，miRNA-145和p53水平較低，與目前臨床對這3種基因與惡性腫瘤的關系認識一致，提示NSCLC發生和進展與上述基因功能異常關系密切，治療后兩組miRNA-141表達水平降低，miRNA-145和p53表達量升高，提示通過合理有效的治療可抑制NSCLC患者miRNA-141基因表達，促進miRNA-145和p53基因表達，從而抑制腫瘤細胞增殖，控制病情進展。觀察組3種基因表達水平改善效果更加顯著，其原因可能是氬氦刀與化療聯合應用清除腫瘤細胞更徹底有關。

綜上所述，氬氦刀冷凍消融聯合化療治療NSCLC可抑制miRNA-141表達，提高miRNA-145和p53表達水平，其近遠期療效均明顯優于單純氬氦刀治療。