血小板參數(shù)在老年膿毒癥病情嚴(yán)重程度及預(yù)后評估中的作用研究

膿毒癥是機體對感染的炎癥反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，其病死率居高不下，其中老年病人因存在器官老化和多種慢性基礎(chǔ)疾病，預(yù)后更差[1-2]。積極尋找有效的評估手段，盡早評估病人病情嚴(yán)重程度及預(yù)后并及時給予有效治療，是提高膿毒癥病人生存率的關(guān)鍵。膿毒癥相關(guān)的序貫器官衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）是目前公認(rèn)的膿毒癥診斷及病情評估的重要手段，其中血小板計數(shù)（platelet count，PLT）是血液系統(tǒng)功能障礙的評估指標(biāo)[3]。然而近年來，研究者注意到PLT的敏感性不如其他反映血小板形態(tài)和功能的相關(guān)參數(shù)，包括平均血小板體積（meam platelet volume，MPV）、血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）等，早期監(jiān)測這些血小板參數(shù)的變化可能具有更重要的臨床意義[4-5]。本研究擬回顧性分析老年膿毒癥病人血小板參數(shù)變化與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的關(guān)系，為進一步尋找早期、客觀地反映膿毒癥病情嚴(yán)重程度和預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2013～2017年江蘇省老年病醫(yī)院重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）收住年齡≥60歲的膿毒癥病人的臨床資料，所有病人符合2014年《中國嚴(yán)重膿毒癥／膿毒性休克治療指南》[2]定義的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾接受過器官移植或服用免疫抑制劑者；（2）入院前長期服用抗凝藥或其他可能影響血小板數(shù)量以及功能的藥物的病人；（3）原發(fā)性免疫及血液系統(tǒng)疾病病人；（4）入院前短期內(nèi)有大量失血或輸血史，使用升血細胞藥物者；（5）入科不足48 h死亡或轉(zhuǎn)出者。所有病人入院后常規(guī)給予抗感染、補液、臟器功能支持保護等治療。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集：統(tǒng)計病人的基本資料包括疾病診斷、年齡、性別、感染部位、入科24 h的急性生理與慢性健康狀況評分（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）、膿毒癥相關(guān)的SOFA。檢測白細胞計數(shù)（white blood cell，WBC）、C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、血乳酸（lactic acid，Lac）、PLT、血小板壓積（plateletcrit，PCT）、MPV、PDW。 外周靜脈血血小板相關(guān)參數(shù)采用希森美康Sysmex XN-10B2全自動血細胞分析儀檢測。統(tǒng)計病人入住ICU的總時間，記錄28 d轉(zhuǎn)歸（生存或死亡），入住ICU期間輸血情況以及機械通氣、血液凈化等支持治療的情況。

1.2.2 研究方法：根據(jù)2014年《中國嚴(yán)重膿毒癥／膿毒性休克治療指南》定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)將所有病人分為膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組以及膿毒性休克組。膿毒癥是指明確或可疑的感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。嚴(yán)重膿毒癥是指膿毒癥伴由其導(dǎo)致的器官功能障礙和／或組織灌注不足。膿毒性休克是指膿毒癥伴由其所致的低血壓，經(jīng)治療仍無法逆轉(zhuǎn)。并根據(jù)28 d預(yù)后情況分為生存組及死亡組。分析比較不同組別之間血小板參數(shù)的差異及其對病人28 d預(yù)后（死亡）的預(yù)測價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料組間比較采用t檢驗；非正態(tài)分布計量資料組間比較采用秩和檢驗；多組間計量資料的比較采用單因素ANOVA分析。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線比較不同指標(biāo)對疾病預(yù)后的預(yù)測價值（MedCalc 18.5）。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共入組病人148例，其中男92例，女 56例，年齡 67～102歲，平均（80.79±6.91）歲，28 d病死率為27.87%（32例），主要感染部位為肺部感染（45.72%）、多部位感染（29.73%）、腹腔感染（6.76%）、血流感染（6.76%）。

2.2 膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組及膿毒性休克組相關(guān)參數(shù)比較 3組間PLT、PCT、Lac、CRP差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與膿毒癥組相比，膿毒性休克組的MPV、PDW、APACHEⅡ評分、SOFA 評分明顯升高，嚴(yán)重膿毒癥組的PDW、APACHEⅡ評分明顯升高，且膿毒性休克組的PDW、APACHEⅡ評分、SOFA評分顯著高于嚴(yán)重膿毒癥組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組及膿毒性休克組相關(guān)參數(shù)比較（±s）

表1 膿毒癥組、嚴(yán)重膿毒癥組及膿毒性休克組相關(guān)參數(shù)比較（±s）

注：與膿毒癥組比較，?P＜0.05；與嚴(yán)重膿毒癥組比較，△P＜0.05

項目 膿毒癥組（n＝29）嚴(yán)重膿毒癥組（n＝67）膿毒性休克組（n＝52）PLT（×109／L） 171.14±32.20 169.67±57.22 159.37±63.07 PCT（%） 17.69±3.87 17.03±4.76 16.71±6.59 MPV（fL） 10.35±1.05 10.94±1.75 11.43±2.13?PDW（%） 11.60±1.76 13.28±2.36? 14.44±2.49?△APACHEⅡ（分）19.14±3.62 23.33±2.09? 28.98±3.78?△SOFA（分） 6.28±2.55 6.37±2.56 8.15±3.60?△Lac（mmol／L） 3.55±1.24 4.47±2.84 4.23±2.21 WBC（×109／L） 10.42±1.76 9.80±2.23 11.13±3.39△CRP（mg／L） 79.17±24.06 73.88±30.59 78.06±39.03

2.3 28d生存組與死亡組相關(guān)參數(shù)比較 與生存組相比，死亡組的PLT及PCT明顯降低，而MPV、PDW、APACHEⅡ評分、SOFA評分、WBC、CRP明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

2.4 血小板參數(shù)對28 d死亡的預(yù)測價值分析 利用ROC曲線檢驗各血小板參數(shù)對28 d死亡的預(yù)測價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)曲線下面積從高到低依次為PDW、MPV、PLT、PCT（0.778、0.768、0.757、0.756）。 見圖1。

表2 28 d生存組與死亡組相關(guān)參數(shù)比較（±s）

表2 28 d生存組與死亡組相關(guān)參數(shù)比較（±s）

項目 生存組（n＝116）死亡組（n＝32） P PLT（×109／L） 177.02±52.93 127.63±47.04 ＜0.001 PCT（%） 18.04±5.18 13.44±4.11 0.023 MPV（fL） 10.61±1.67 12.39±1.68 ＜0.001 PDW（%） 12.81±2.26 15.36±2.32 0.001 APACHEⅡ（分） 23.3±33.95 28.72±5.18 0.039 SOFA（分） 6.37±2.67 9.19±3.44 0.026 Lac（mmol／L） 3.88±2.20 5.37±2.72 0.120 WBC（×109／L） 10.07±2.10 11.58±3.99 ＜0.001 CRP（mg／L） 72.06±28.52 92.06±41.30 0.013

圖1 PLT、PCT、MPV、PDW對28 d死亡的預(yù)測價值

3 討論

血小板在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，參與凝血與炎癥反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)，其形態(tài)和數(shù)量以及分布狀態(tài)的變化，可提示炎癥反應(yīng)和病情嚴(yán)重程度[6]。PLT降低目前被公認(rèn)為是一個重要的、獨立的與膿毒癥的發(fā)病率和病死率密切相關(guān)的指標(biāo)，在膿毒癥指南中是診斷嚴(yán)重膿毒癥的標(biāo)準(zhǔn)之一[1]。但是PLT降低只有在血小板破壞或消耗較多時才能反映出來，而作為反映血小板大小及分布狀態(tài)的MPV、PDW等血小板參數(shù)，在PLT沒有發(fā)生變化之前可能已經(jīng)出現(xiàn)了一些變化。活化后的血小板形態(tài)及功能發(fā)生改變，通過觀察這些變化，可能比單純觀察PLT更能反映機體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)及病情嚴(yán)重程度[7-9]。

目前，國內(nèi)外已有研究觀察膿毒癥病人MPV、PDW與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果顯示膿毒癥時，除可檢測到PLT下降外，還可檢測到MPV、PDW的上升，且PLT與MPV、PDW呈負(fù)相關(guān)，說明MPV、PDW等血小板參數(shù)也可以反映病情嚴(yán)重程度，可用于評估預(yù)后，對臨床診斷和治療具有指導(dǎo)意義[10-11]。但針對老年病人的MPV、PDW與病情嚴(yán)重程度及預(yù)后之間的關(guān)系罕見報道。本研究結(jié)果表明，老年膿毒癥病人隨著膿毒癥的病情進展，PLT降低，而PDW和MPV升高，尤其是PDW與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在預(yù)后分析方面，我們發(fā)現(xiàn)，死亡組的PLT及PCT較生存組明顯降低，而MPV及PDW明顯升高，說明入院時的PLT、PCT與預(yù)后呈正相關(guān)，MPV、PDW與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，這與白奎等[12]研究結(jié)果一致。利用ROC曲線分析顯示，PDW對于老年膿毒癥病人28 d死亡的預(yù)測價值最高。

膿毒癥時PLT常出現(xiàn)顯著下降，這與血小板生成減少和消耗增加均相關(guān)[13]。各種毒素和炎癥因子直接抑制骨髓巨核系，使血小板生成減少；在嚴(yán)重感染的情況下，血管內(nèi)皮細胞損傷、內(nèi)源性凝血系統(tǒng)激活，導(dǎo)致血小板過度聚集及活化形成微血栓，甚至發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血，使得血小板大量消耗。機體在嚴(yán)重炎癥反應(yīng)時，因為骨髓代償反應(yīng)或受到致病因素的刺激，使巨核細胞反應(yīng)性增生，新生的血小板體積較大，而MPV表示單個血小板的平均容積，當(dāng)體積較大的新生血小板釋放入外周血時，會引起MPV增加。PDW反映血小板體積大小的變異度，反映了新生、成熟及衰老血小板的分布情況，PDW升高則反映血小板體積的均一性降低。巨核細胞產(chǎn)生大小不一、形態(tài)各異和未成熟的血小板，即顯示為血小板容積離散度增大，表明血小板大小差距大，體積分布不均。當(dāng)體積較大的年輕血小板與體積較小的成熟血小板共存時，會導(dǎo)致PDW升高。而體積較大的且含有更多活性致密顆粒的新生血小板，具有更為強大的黏附、聚集、釋放功能，大大加強機體的炎癥反應(yīng)。因此，PDW比單純反映數(shù)量的PLT及單純反映單個血小板體積的MPV更能反映血小板的新生和活化以及機體的炎癥反應(yīng)狀態(tài)，即PDW對病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的判斷更為敏感。

綜上所述，本研究初步顯示，血小板參數(shù)中PDW、MPV較PLT等傳統(tǒng)指標(biāo)更為敏感，尤其是PDW可能對老年膿毒癥病人的病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評估更有價值。早期監(jiān)測血小板體積參數(shù)的變化可能具有重要的臨床意義，為老年膿毒癥病人病情評估提供了一條新思路。但本研究為回顧性研究，且納入單一中心樣本分析，較前瞻性隨機對照研究的臨床意義有限，研究的樣本量受限，此外由于選擇偏倚的存在也同樣影響驗證結(jié)果，因此需要多中心的更大樣本的研究進一步驗證。另外，本研究因研究對象的局限性，僅限于對老年病人的血小板參數(shù)進行統(tǒng)計分析，未對照分析與非老年膿毒癥病人的差異。