椎旁阻滯聯合維生素C治療老年胸背部帶狀皰疹的臨床觀察

帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）是潛伏在背根神經節中的水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV），在機體抵抗力下降時被激活，引起沿感覺神經相應節段皮膚出現皰疹，且大多伴有嚴重的疼痛[1]。大多數病人疼痛可在4周內逐漸緩解，皮損愈合，如皮損愈合后疼痛仍然持續且超過1個月，即發展為帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）[2]。 隨著我國人口老齡化越來越嚴重，HZ發病率呈增加趨勢，且60歲以上HZ病人發展為PHN的概率高達50%～75%，而迄今為止對PHN尚無特效療法[3]。目前，臨床上多采用胸椎旁神經阻滯（paravertebral block，PVB）治療胸背部HZ，在超聲引導下將藥物精準地注射在脊神經周圍，以達到迅速阻斷痛覺傳遞、減輕疼痛的目的[4]。維生素C是一種水溶性抗氧化劑，研究已證實病毒感染會使得維生素C的消耗增加，提高血漿維生素C濃度可以清除早期VZV感染產生的活性氧（reactive oxygen species，ROS），從而減輕神經性疼痛[5]。目前，國外已有研究顯示，補充維生素C可在HZ和PHN的治療中起到積極的效果[6]，而國內尚未見報道。本研究在PVB治療基礎上聯合維生素C治療胸背部HZ，通過數字評分法（numerical rating scale，NRS）和睡眠自評量表（self-rating scale of sleep，SRSS）評分、皮疹持續時間、治療期間鹽酸曲馬多使用量以及PHN發生率綜合評估其療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2016年10月至2018年2月于我院疼痛科住院治療的老年胸背部HZ病人為研究對象，由門診醫師根據入選標準納入病人，最終共納入80例，采用隨機數字表法將病人分為對照組（A組）和試驗組（B組），每組各40例。本研究為隨機、雙盲、安慰劑對照研究，已通過本院倫理委員會批準，所有病人均簽署知情同意書。

1.1.1 納入標準：（1）符合HZ診斷標準且皰疹位于胸背部（T3～T12脊神經支配區域）；（2）年齡＞60周歲；（3）皰疹出現的時間均在1周內；（4）入院時NRS評分≥6分；（5）同意參與本研究并簽署知情同意書。

1.1.2 排除標準：（1）穿刺部位存在皰疹或皮膚感染；（2）合并其他頑固性疼痛且與HZ相關疼痛無法鑒別者；（3）合并糖尿病、嚴重高血壓、近期心肌梗死、肝腎功能中重度異常、出凝血時間異常、過敏體質、過度肥胖以及孕婦和哺乳病人；（4）合并痛風、高草酸鹽尿癥、尿酸鹽性腎結石、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、血色病、鐮形紅細胞貧血、鐵粒幼細胞性貧血或地中海貧血病人[7]；（5）有精神疾病或存在認知功能障礙者；（6）阿片類藥物過敏及濫用者。

1.1.3 剔除標準：（1）入組后未完成治療方案；（2）中途退出或失訪；（3）治療過程中接受了其他治療方案；（4）出院后隨訪期間再次入院或接受其他治療方案者。

1.2 治療方法 2組病人均采用基礎藥物治療和超聲引導下PVB術，B組同時靜脈滴注維生素C（維生素C注射液4 g稀釋于250 mL生理鹽水中），A組病人靜脈滴注安慰劑（250 mL生理鹽水），2組滴注時均進行遮光處理，1次／d，持續1周。

1.2.1 基礎藥物治療：泛昔洛韋膠囊250 mg（迪沙藥業集團有限公司，國藥準字號 H20083482），3次／d，連續服藥1周；甲鈷胺片0.5 mg[衛材（中國）藥業有限公司，國藥準字 H20143107]，3次／d。 按照疼痛程度加服鹽酸曲馬多緩釋片[萌蒂（中國）制藥有限公司，國藥準字H19980214]，用藥計劃：輕度疼痛50 mg，每12 h給藥1次；中度及以上疼痛100 mg，2次／d。加巴噴丁膠囊（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20040527）第1 天 100 mg，3 次／d，第 2 天起增量至200 mg，3次／d。補救用藥：所有病人如疼痛控制不佳（NRS評分≥8分），可使用鹽酸羥考酮10 mg（北京華素制藥股份有限公司，國藥準字H20090214）補救。

1.2.2 超聲引導下PVB治療：所有超聲引導下PVB治療均由同一位對分組不知情的副主任醫師完成。方法如下：（1）開放靜脈通路并監測生命體征；（2）根據皰疹皮損節段確定阻滯節段；（3）病人取俯臥位，常規消毒鋪巾，使用X-PORTE彩色多譜勒超聲診斷儀（索諾聲公司，美國），超聲探頭采用7.5 MHz線陣探頭，超薄內鏡隔離消毒薄膜包裹，從第12肋骨向上尋找并標記阻滯節段棘突，確定穿刺點；（4）將探頭與脊柱垂直，超聲可見胸膜為一條高回聲帶，其上方暗回聲條帶為肋骨，下方可見肺臟無回聲區域；（5）辨認出肋骨、橫突和肋橫突韌帶所組成的三角后，使用20 G局麻針（Braun，德國），采用平面內法從外向內進針，穿刺到位回抽無異常后，注入藥物（0.5%利多卡因、注射用甲鈷胺1 mg和得寶松1 mL的復合液，每節段注射5 mL），超聲所示椎旁間隙被藥物充填，監測生命體征至治療后2 h。住院期間行2次治療，每次間隔1周。

1.3 療效評定

1.3.1 疼痛程度評定：采用NRS評估病人疼痛程度，0分為完全無痛，1～3分為輕度疼痛，4～6分為中度疼痛，7～10分為重度疼痛；與治療前比較，治療后NRS改善＜30%為無效，NRS改善30%～70%為好轉，NRS改善＞70%為顯效，總有效率＝好轉率+顯效率。

1.3.2 睡眠狀況評定：采用SRSS評價病人睡眠狀況，共有10個項目，每個項目分5級評分（1～5分），總分最低分為10分（基本無睡眠問題），最高分為50分（最嚴重）；分數愈高，說明睡眠問題愈重、愈多[8]。

1.4 觀察指標 由另一名不知情的醫師評估2組病人治療前，治療后1周，1、2和3個月時的 NRS及SRSS評分；同時記錄2組病人皮損完全愈合時間（從皮疹出現第1天至全部結痂脫落皮膚愈合）、治療期間平均每天鹽酸曲馬多使用量、補救藥物使用例數和不良反應發生情況；通過門診或電話隨訪，統計病人皮損完全愈合后1個月時PHN發生率（NRS評分≥3分）。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。采用Shapiro-Wilk檢驗判斷連續型數據是否服從正態分布，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內不同時間點比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗，組間同一時間點比較采用兩獨立樣本t檢驗；偏態分布資料以中位數（M）和四分位數間距（IQR）表示，組內不同時間點比較采用 Friedman檢驗，組間同一時間點比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料用率來表示，采用卡方檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般臨床資料比較 B組有1例病人失訪，1例病人因交通意外死亡，其余78病人均完成隨訪。2組病人性別、年齡、患病側、發病至治療時間差異均無統計學意義（P＞0.05）。與A組相比，B組皮損愈合時間顯著縮短（P＜0.01），PHN發生率顯著降低（P＜0.05）。 見表 1。

表1 2組一般臨床資料比較

2.2 2組各時段NRS和SRSS得分比較 治療前，2組病人的NRS和SRSS得分差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，2組病人各觀察點的NRS及SRSS得分均較治療前顯著下降（P＜0.05），且B組各觀察點的NRS及SRSS得分均低于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 2、3。

2.3 2組療效比較 B組病人治療后1周，1、2、3個月時總有效率均明顯高于A組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表4。

2.4 2組鎮痛藥物使用情況和不良反應發生情況比較 2組病人治療過程中均未出現嚴重的并發癥，病人的血壓、呼吸、心率等生命體征監測均顯示平穩。B組病人治療期間平均每天曲馬多使用量顯著低于A組（P＜0.05）。口服藥物的不良反應主要有眩暈、嗜睡、惡心、嘔吐等，2組不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。A組補救用藥7例，B組1例，2組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表5。

表2 2組各時段NRS得分比較[M（IQR），分]

表3 2組各時段SRSS得分比較（±s，分）

表3 2組各時段SRSS得分比較（±s，分）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與 A 組比較，△P＜0.05

組別 治療前 治療后1周 治療后1個月 治療后2個月 治療后3個月A 組（n＝40） 41.13±2.77 29.98±3.32? 28.35±3.52? 26.33±3.94? 24.98±3.76?B 組（n＝38） 40.66±2.69 27.26±3.28?△ 24.21±2.73?△ 22.87±2.75?△ 21.76±2.94?△

表4 2組臨床療效比較（n，%）

表5 2組病人鎮痛藥物使用情況和不良反應發生情況比較

3 討論

流行病學研究顯示，年齡是與HZ發病最相關的危險因素，年齡越大，HZ發病率越高，病人疼痛強度越大，發展成為PHN的可能性也越大[9]。60歲以上的HZ病人發展成為PHN的概率高達50%以上，因此控制HZ疼痛，加快急性期皮損愈合至關重要。潛伏在神經節中的休眠病毒在機體免疫力下降時可再次激活，侵犯神經并沿著受累的神經傳播，使外周和中樞神經元受損，最終引起炎癥性免疫應答。外周神經損傷后失去抑制傷害性疼痛信號傳遞的能力，降低了傷害性疼痛激活的閾值，并產生自發性異位放電，導致疼痛[10]。研究已證實，HZ病人早期行神經阻滯治療不僅可以迅速緩解疼痛，促進皰疹皮損愈合，還可預防PHN的發生[11]。本研究中所有PVB操作均采用超聲引導，實時引導穿刺針到達目標位置，可以避免損傷血管、神經及胸膜，同時可以觀察藥物擴散情況，使藥物療效最大化，效果確切，阻滯過程中及阻滯后均無嚴重不良反應及并發癥發生。

維生素C是一種人類不能自身合成的水溶性維生素，口服給藥在短期內無法達到具有治療效應的血漿濃度，目前的臨床研究均選用靜脈途徑給藥。Chen等[12]發現，PHN病人血漿維生素C濃度顯著低于健康人群，并且維生素C濃度與自發性疼痛的強度有明顯相關性。維生素C是中樞神經系統中去甲腎上腺素合成的必要條件，而去甲腎上腺素對傷害感受性傳遞具有下行抑制作用。同時，在外部充滿維生素C的細胞中，多巴胺轉化為去甲腎上腺素的效率最高[13]。因此，維生素C可以通過增強脊髓下行抑制途徑減輕HZ所致神經性疼痛。其次，也有學者提出維生素C可促進免疫細胞產生白細胞介素-6（IL-6）和IL-8，減輕炎癥，并且具有直接的抗病毒效應[14]。本研究觀察到試驗組病人皰疹皮損持續時間較對照組明顯縮短。目前，背根神經節（DRG）作為初級傳入神經元已成為臨床上介入治療的重要靶點，而維生素C通過緩解局部炎癥反應使得DRG的局部微循環得以改善，同時減輕神經元細胞的水腫，打斷了炎癥—缺血—炎癥的惡性循環，從而發揮良好的治療效果[15]。此外，維生素C作為病毒特異性細胞免疫中的第一線血漿抗氧化劑，可以通過清除過量的ROS達到神經保護作用，它在免疫細胞和神經元周圍的高濃度也解釋了其在HZ相關疼痛中可能具有的積極作用[16]。目前，維生素C在體內的代謝過程及轉換方式仍無定論，研究報道在長期大劑量使用時會有一些輕微不良反應，如嗜睡、疲勞、血糖升高、靜脈刺激以及惡心嘔吐等[17]。本研究中，試驗組病人在PVB基礎上每天靜脈滴注4 g維生素C，結果顯示其能夠更好地降低疼痛程度、縮短皮損愈合時間，同時還可以減少鎮痛藥物的使用、改善睡眠質量并且顯著降低PHN的發生率，且所有病人均未觀察到嚴重不良反應。

本研究的主要限制是倫理因素，未設置單一維生素C治療組和空白對照組。此外，本研究中由于樣本量限制，未設置維生素C不同劑量組，存在著一定的局限性。以后還需要更大的樣本量結合更嚴密的研究設計，并且需要更多關于其藥代動力學的基礎研究以確定最佳給藥劑量和周期。綜上所述，PVB聯合靜脈滴注維生素C較單一使用PVB效果更佳，能明顯緩解胸背部HZ病人的急性期疼痛，降低PHN發生率，因而建議將補充維生素C作為HZ病人早期治療的方法之一。