舒肝解郁膠囊聯合利培酮對精神分裂癥患者認知中記憶維度的影響

羅銀利，張 熙，朱薇薇，張宏耕，劉志雄，王民主

(1.湖南省腦科醫院精神科、湖南中醫藥大學臨床醫學院，長沙 410007；2.攸縣中醫院神志病科，湖南 攸縣 412300；3.長沙市精神病醫院精神科，長沙 410004)

精神分裂癥是一種復發率高、致殘率高的慢性精神疾病，除存在陽性及陰性癥狀群之外，患者的認知功能如學習與記憶能力、注意力、信息處理能力和執行力也存在嚴重損害[1]，同時認知功能損害在精神分裂癥發病前驅期或發病時就已存在[2-4]，嚴重影響著患者的社會功能，給家庭和社會帶來沉重的負擔。近年來，臨床及動物模型研究發現刺五加苷、貫葉金絲桃素衍生物對認知功能有一定的改善作用[5-7]。本研究旨在探討利培酮聯合舒肝解郁膠囊對精神分裂癥患者認知功能記憶維度的影響，為臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 一般資料

本研究經湖南省腦科醫院、長沙市精神病醫院、攸縣中醫院倫理委員會批準，受試者及家屬均須簽署知情同意書，病例收集時限為2016年1月至2018年1月，共收集病例143例(湖南省腦科醫院入組68例，長沙市精神病醫院入組30例，攸縣中醫院入組45例)，共121例已完成全部隨訪，脫落22例。

1.2 入選及排除標準

入選標準：符合ICD-10精神分裂癥診斷標準的門診患者，年齡18～40歲，右利手，性別不限，已完成9年以上義務教育。在研究期間能夠自己服用研究藥物，或者有固定的幫手幫助服藥。

排除標準：1)存在神經系統疾病、重大軀體疾病或嚴重感染性疾病、智力障礙、物質濫用、臨床實驗室指標或心電圖異常及患有任何可能改變研究藥物吸收、代謝或排泄的疾病的患者。2)存在影響認知功能測試軀體因素、3個月內行ECT治療、妊娠或哺乳期婦女及相關實驗藥物過敏的患者。

1.3 研究方法

1.3.1 藥物處置及治療方法

舒肝解郁膠囊由成都康弘藥業集團股份有限公司提供，利培酮采用西安楊森制藥有限公司生產藥品(1 mg·粒-1)，委托醫院藥劑科專人制作成雙模擬膠囊(0.36 g·粒-1)并編號。對照組：服用利培酮片+安慰劑(2 粒·次-1，每日2 次·d-1)；研究組：服用利培酮片+舒肝解郁膠囊(2 粒·次-1，每日2 次·d-1)。安慰劑與舒肝解郁膠囊在外觀上相同，醫師及患者均無法分辨。

1.3.2 量表評定

入組及24周末由3家醫院固定的心理評估室進行相關量表評估，且評定者評估前均完成量表一致性培訓。受試者均良好知情同意并在安靜環境中持續進行評估，受試者依次接受下列測驗。

1)用自行設計的入組篩查表和一般資料調查表進行入組篩查，并收集一般人口學資料、病程、首次發病年齡、首次住院年齡、家族史及診斷分型等，同時采用陽性與陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)、臨床療效總評量表(clinical global impression scale，CGI-S)病情嚴重程度、卡爾加里精神分裂癥抑郁量表(中文版)(calgary depression scale for schizophrenia,CDSS-C)對受試者進行臨床癥狀評估。分值越高提示臨床癥狀越嚴重。

2)精神分裂癥認知功能成套測驗(MATRICS consensus cognitive battery，MCCB)是用來改善精神分裂癥認知評估和治療的研究[8]，其敏感性強[9]。分值越高，提示認知功能越好。本研究使用該測驗中3個記憶維度來評估受試者認知功能：①言語學習與記憶方面采用霍普金斯詞語學習測驗-修訂版(Hopkins verbal learning test-revised，HVLT-R)進行測試：包括1、2、3試及延遲得分范圍均為0～12分，總分為以上四項之和。②視覺學習與記憶方面采用簡易視覺空間記憶測驗-修訂版(brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R)進行測試：包括1、2、3試及延遲得分范圍均為0～12分。③工作記憶方面采用韋克斯勒空間廣度測驗-Ⅲ(Wechsler memory scale-Ⅲ，WMS-Ⅲ)進行測試：包括順行空間廣度得分范圍為0～16分，逆行空間廣度得分范圍為0～16分，總分范圍為0～32分。

3)采用Barnes靜坐不能量表(barnes akathisia rating scale)、錐體外系反應量表(a rating scale for extrapyramidal side effects)及不自主運動量表(abnormal involuntary movement scale)評估藥物不良反應。

1.4 觀察指標

于基線和治療24周末比較2組組內的3個記憶維度的測試結果；計算2組治療24周末與基線差值，比較認知中記憶維度的改善程度；比較2組藥物不良反應。

1.5 統計學方法

采用SPSS20.0軟件進行數據分析。計量資料使用獨立樣本的t檢驗，計數資料使用χ2檢驗；對治療前后2組各項評分進行組內組間比較，使用配對t檢驗及獨立樣本t檢驗，方差不齊是使用秩和χ2檢驗；分類資料使用卡方檢驗。計量資料保留小數點后2位，P值保留小數點后3位。所有統計結果均采用雙側檢驗結果。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般人口學資料和疾病特征比較

2組患者性別、年齡、教育程度、病程、家族史、疾病嚴重程度等比較，差異無統計學意義(P>0.05)，2組患者在基線時具有良好的可比性。見表1。

表1 2組基線資料及癥狀評分比較

2.2 基線時和治療24周末2組組內認知功能的比較

治療24周末與基線時比較：研究組HVLT-R 1、2試、總分，BVMT-R 1、2、3試及總分，WMS-Ⅲ順行得分、逆行得分、總分比較差異均有統計學意義(P<0.05)；對照組HVLT-R 1、2、3試、總分及BVMT-R延遲得分比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 基線時和治療24周末2組組內認知功能比較 分

2.3 2組認知功能改善程度比較

2組治療24周末與基線HVLT-R 1試、BVMT-R 2試差值比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組認知功能改善程度比較 分

2.4 2組藥物安全性及不良反應評估

治療前后，2組未發現明顯實驗室檢查異常，亦未發現明顯不良反應。

3 討論

認知功能是指個體認識事物，獲得知識和解決問題的能力，包括記憶、語言、視空間、執行、計算和理解判斷等，目前記憶障礙被認為是精神分裂癥認知功能障礙的核心癥狀之一。有研究[10]認為，學習與記憶能力的下降可能與精神分裂癥患者的信息檢索和編碼功能的損傷有一定關系，其顳葉結構很有可能發生了改變。對慢性精神分裂癥患者的研究顯示，MCCB的7個維度均較正常人群低，其中學習與記憶認知功能損害占其中3個維度，主要包括言語學習與記憶、視覺學習與記憶、工作記憶三方面[11]。

中醫藥作為我國寶貴的財富有著十分廣闊的應用前景。近幾年來越來越多的學者將精神分裂癥的治療研究投向中醫藥，特別是認知功能損害及抗精神病藥的副作用的處理等方面。舒肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加組成的純中藥復合制劑，主要功效為疏肝解郁，健脾安神。有研究[12-14]發現，刺五加可減少實驗大鼠出錯次數，改善記憶功能，提高認知，其機制可能與增強大鼠海馬CA1區PP-DG 通路的突觸可塑性有關。KLUSA等[15]發現，貫葉金絲桃素能夠提高實驗鼠記憶的獲得和鞏固，也有研究[16]報道，貫葉金絲桃素可改善老年性癡呆(Alzheimer’s disease AD)模型小鼠的學習記憶能力。

本研究發現，2組治療前后比較，研究組在HVLT-R 1試、2試、總分，BVMT-R 1、2、3試、總分，WMS-Ⅲ順行得分、逆行得分、總分均差異有統計學意義(P<0.05)；而對照組僅在HVLT-R 1、2、3試、總分，BVMT-R延遲項差異具有統計學意義(P<0.05)。2組組間治療24周末與基線差值比較：研究組各項指標改善均優于對照組，2組HVLT-R 1試、BVMT-R 2試差異有統計學意義(P<0.05)。2組均未發現明顯的藥物不良反應。

以上結果提示，舒肝解郁膠囊對精神分裂癥患者認知損害的改善有一定的輔助作用，其機制可能與改善精神分裂癥患者言語記憶與學習及視覺記憶與學習有關。