宮頸癌放射治療劑量對局部控制率與毒副反應的分析

張菡奕，路 順，孫 暢，彭新皓，譚明宇，鄧思瑤，郎錦義，

(1.西南醫科大學附屬醫院腫瘤科，四川 瀘州 646000；2.四川省腫瘤醫院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學附屬醫院，四川 成都 610041)

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，發病率位居全球婦女惡性腫瘤的第二位，將近90%發生在發展中國家[1]。宮頸癌的治療手段包括以手術、放療和化療為主的綜合治療，其中，放射治療是重要的治療手段，而盆腔外照射(external beam radiation therapy，EBRT)聯合腔內近距離治療(Intracavitary Radiotherapy，ICBT)是宮頸癌的經典治療模式[2]。近年來調強放射治療技術(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)以及圖像引導下治療(Image guided radiation therapy，IGRT)三維內外融合后裝技術的更新，提高了靶區的覆蓋、減少了危及器官的照射劑量，從而提高了宮頸癌的療效和患者的生活質量[3]。通過利用提高劑量分布來改善宮頸癌腫瘤局部控制率是可行的方式[4]，然而，由于危及器官和腫瘤靶區毗鄰，無限制地提高劑量不僅對局部控制率無獲益，甚至會導致不可控的毒副反應[5]。GEC-ESTRO提出HR-CTV90%體積劑量(D90)高于85 gy并未對宮頸癌患者帶來明顯的獲益。為此，本研究擬考察宮頸癌放療劑量與局部控制率以及毒副反應的關系，探索宮頸癌患者是否能在高劑量放療中得到獲益。

1 資料與方法

1.1 一般資料2009年1月至2016年4月首次就診于四川省腫瘤醫院的262例宮頸癌患者，納入標準：①經病理學確診為的宮頸鱗癌；②首次就診于我院；③治療前全身檢查未發現遠處轉移；④KPS評分80分以上；⑤在8周內完成根治性同步放化療。排除標準：①入院前在其他醫院行抗腫瘤治療；②已行手術；③未按照規范行同步放化療；④明確診斷時已發生遠處轉移；⑤行自適應放療的患者?；颊咴诜暖熐熬炇鹜鈺狙芯渴艿絺惱砦瘑T會批準。患者一般資料見表1。

表1 納入患者的一般資料

1.2 治療方法

1.2.1化療 所有患者均接受以鉑類為基礎的同步放化療，采用單藥鉑類或雙藥聯合方案(TP或DP方案)，用量為紫杉醇135～150 mg/m2，多西他賽135～150 mg/m2，卡鉑300～400 mg/m2，順鉑60～75 mg/m2，以21天為一周期，共行化療2～4周期。

1.2.2放射治療 采用EBRT聯合ICBT，分割方式均采用常規分割，根據RTOG指南針對不同瘤體部位、體積及分期制定放療計劃以處方劑量，1.8～2.0 gy/次，5次/周，EBRT靶區處方劑量45～50 gy/23～25次，轉移淋巴結放療劑量58～64 gy/25～32次。腔內近距離放射治療使用高劑量率Ir-192后裝放療機，采用三維后裝內外照射融合后裝技術，劑量處方采用HR-CTVD90劑量18～30 gy/3～6次，2次/周，LR-CTV劑量15～25 gy/3～6次，于外照射結束后進行，總放療療程時長為7～8周。在行定位CT或放射治療前30分鐘飲100～200 ml生理鹽水，以便在制定放療計劃及治療師保證膀胱的充盈性；飲食方面避免進食豆類等產氣食物；治療期間對癥處理放療毒副反應。根據患者HR-CTV與LR-CTV受照射劑量，分別將患者分為HR-CTV高劑量組和HR-CTV低劑量組，及LR-CTV高劑量組和LR-CTV低劑量組。

1.3 觀測指標①劑量學參數：根據病歷資料檢索患者盆腔外照射(D95)及后裝治療(D90)的處方劑量，分別根據單次劑量(d)及照射次數(n)通過公式換算成生物等效劑量(Equivalent Dose in 2 gy/f，EQD2)，其中α/β=10；分別相加得到HR-CTV以及LR-CTV劑量[6]。②使用常見不良反應事件評價標準4.02(Common Terminology Criteria for Adverse Events version，CTCAE)評價患者治療期間毒副反應。③生存評價指標包括總生存(OS)、無疾病進展生存(PFS)、局部無病生存(LRFS)、無遠處轉移生存(DMFS)。

④根據RTOG標準評價放療的不良反應。⑤腫瘤評估：外照射6個月后根據CT或MRI對腫瘤進行療效評價，排除局部腫瘤殘留患者；治療后2年內每3個月隨訪1次，5年內每6個月隨訪1次。除常規體格檢查和婦科檢查外，每次行胸部正側位片、盆腔增強MRI，必要時行其他檢查。

1.4 統計學方法本研究使用MedcalcMedCalc 18.2.1(version 18.2.1 MedCalc Software)軟件中受試者工作特征(Receive receive operating characteristic，ROC)分析計算得出的約登(Youden)指數值，來確定最佳影響腫瘤預后的劑量參數截斷點[7]。采用SPSS 21.0統計軟件包進行分析。分別采用Kaplan-Meier、Cox回歸進行單因素和多因素分析，組間差異采用Log-rank檢驗，毒副作用分析采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者特征與預后共5例患者因3～4級毒副反應中斷治療，3例患者失訪(截止最后一次隨訪未出現復發或轉移)。根據宮頸癌分期標準(FIGO，2009)，II期患者137例(52.3%)，III期117例(44.7%)，IVA期8例(3%)。HR-CTV劑量62.70～108.56 Gy[(91.33±6.56)Gy]，LR-CTV劑量62.7～98.06 Gy[(82.91±5.28)Gy]。中位隨訪時間41月(5～100)月，至隨訪結束，共41例(15.6%)患者死亡，17例(6.5%)患者出現局部復發，26例(9.9%)患者發生遠處轉移。

2.2 ROC曲線及分析本研究中應用ROC曲線中Youden指數點計算連續劑量參數中敏感性與特異性最佳的數據截斷點，相應數據結果見表2。

表2 ROC參數及截斷值

HR-CTV總EQD2劑量的最佳截斷值為75 Gy，LR-CTV總EQD2劑量最佳截斷值為68 Gy。分別在HR-CTV、LR-CTV中依據截斷值將患者分為高劑量組和低劑量組。繼續針對HR-CTV與LR-CTV高劑量組患者的劑量分別與復發狀態進一步分析，截斷值差異無統計學意義(P> 0.05)。

2.3 各組患者預后比較HR-CTV與LR-CTV高劑量組患者的5年LRFS更優(P< 0.05)，而OS、PFS、DMFS均無明顯差異(P> 0.05)。見表3，圖1，圖2。

表3 兩組患者的5年生存率比較 (%)

圖1 hR-CTV高劑量組與低劑量組患者的LRFS

圖2 LR-CTV高劑量組與低劑量組患者的LRFS

2.4 Cox回歸分析多因素分析納入年齡、分期顯示LR-CTV(Wald χ2=6.609，P= 0.01；HR=0.252，95%CI：0.088～0.721)為宮頸癌患者局部控制率的保護獨立因素，其他年齡、分期、HR-CTV不能作為影響LRFS預后的獨立指標。

2.5 毒副反應及分析共132例患者出現了放療毒副反應，其中出現腸道毒副反應的患者90例，出現泌尿系統毒副反應的患者42例。腸道毒性反應主要臨床表現為腹瀉、結直腸出血、放射性結直腸炎等，無患者出現腸梗阻、腸穿孔等嚴重并發癥。泌尿系統毒性反應主要表現為尿頻、血尿、放射性膀胱炎、腎盂積水等。HR-CTV高、低劑量組間患者的腸道毒副反應差異有統計學意義(P= 0.03)，HR-CTV高、低劑量組間患者的泌尿系統的毒副反應差異無統計學意義(P= 0.627)；LR-CTV高、低劑量組間患者的腸道毒副反應、泌尿系統毒副反應差異無統計學意義(P= 0.759，P= 0.332)?；颊叨靖狈磻鄳獢祿Y果見表4。

表4 各靶區不同劑量下放射治療毒副反應分級 (n)

3 討論

同步放化療是治療局部晚期宮頸癌的標準手段[8]，其中放射治療是宮頸癌的主要治療手段之一，近年來，放射治療治療設備的更新和照射技術的改進使得宮頸癌患者的生存率有所提高，但現有治療模式下，約30%～50%的患者會出現治療失敗，其中局部復發是失敗的主要模式，約15%患者出現遠處轉移[3]。

為改善宮頸癌的局部控制率，通過提高靶區劑量覆蓋，優化等劑量曲線是直接而有效的方法。然而在后裝治療中受施源器三維空間布局的限制，優化空間有極限。Aydogan等研究利用IMRT劑量分布均勻和適形度較好的優勢，使得高劑量率近距離放療靶區邊緣劑量通過IMRT劑量補償高劑量率近距離放療欠量的靶區邊緣部分。[9]這種方法不僅能更完整地覆蓋靶區，同時并不增加危及器官受量，但此方法還需進一步通過臨床研究來證實。處方劑量也是影響宮頸癌局部控制率的重要因素之一[10]，找到能夠平衡局部控制率以及毒副反應的適當劑量至關重要。目前ESMO建議宮頸癌放療的處方劑量為80～90 Gy[2]，美國近距離放射治療學會的2012年循證指南指出HRCTV的D90應該至少80 gy，而對于瘤體直徑≤4 cm的縮減率不佳的患者或瘤體大小> 4 cm的患者，應將劑量升高至85～90 Gy。GEC-ESTRO指南以及EMBRACE II研究方案采用了類似的方法原則，提出局部晚期宮頸癌體積、劑量及效應關系模型[11～12]。EMBRACE II提出針對瘤體體積高于30 cm3的患者，需進一步增加HRCTV的劑量[10]。但相關研究重點關注局部控制率，未對PFS、DMFS、OS及毒副反應進行報告。Zachary等進行了單中心研究，結果顯示劑量高于85 gy并沒有帶來明顯的獲益[13]，并且相關研究尚未針對HR-CTV及LR-CTV劑量進行更細致地劃分。

本研究根據ICRU89推薦，在評估處方劑量時采用D90劑量，結果顯示HR-CTV與LR-CTV高劑量組患者的5年LRFS更優于HR-CTV、LR-CTV低劑量組的患者，盡管各組間在5年OS、PFS方面無統計學差異，但HR-CTV與LR-CTV高劑量組的患者仍有生存獲益的趨勢。LR-CTV劑量是影響5年LRFS的獨立因素，同時LR-CTV的兩組患者間腸道及泌尿系統毒副作用無統計學差異，并且結果顯示繼續提高LR-CTV的劑量并不能改善局部控制率。對復發患者的復查影像學進行分析，并對比首次治療時期的靶區勾畫病歷資料，排除了放療醫師靶區勾畫失誤導致的在高危劑量區邊緣復發的可能。眾所周知，腫瘤靶區的放療劑量提高有助于提高腫瘤局部控制率，但同時也增加正常毗鄰器官的毒副反應發生率。因此，在毒副反應可接受范圍內尋找腫瘤靶區的最佳療效劑量是非常重要的。本研究結果顯示LR-CTV處方劑量高于68 Gy的患者可獲得更優的局部控制率，但進一步提高劑量并不能改善局部控制率，反而存在增加毒副反應的風險。另外，本研究結果顯示HR-CTV亞組患者5年LRFS以及毒副反應差異有統計學意義，但多因素分析結果提示HR-CTV劑量并非影響5年LFRS的獨立因素，HR-CTV區域的最佳放療劑量還需進一步探索和權衡，直到達到靶區與危及器官的最佳平衡。

綜上所述，由于良好的局部控制率以及可以接受的毒副作用，通過改善宮頸癌的LR-CTV照射劑量來增加局部控制率。LR-CTV>68 gy的患者擁有更好的局部控制率和可控的毒副作用，提示LR-CTV在68 Gy可能是宮頸鱗癌患者較為恰當的放療劑量；進一步提高放療劑量對局部控制率無增益，甚至可能會提高毒副反應的風險。但由于本中心的復發病例數較少，可能會對統計結果帶來偏倚，使得結果缺乏足夠的統計學效力。仍然需要通過大樣本、多中心、前瞻性臨床研究進一步確定宮頸癌放療的最佳劑量。