康柏西普聯合曲安奈德玻璃體腔內注射治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的臨床療效探討

段淯平，胡 耀，劉 艷，任 耘

(1.武漢艾格眼科醫院眼科，湖北 武漢 430000；2.河北省當陽市人民醫院眼科，湖北 當陽 444100)

視網膜靜脈阻塞(RVO)是臨床常見視網膜血管病，常見于老年群體，多發生于顳上象限，以中央靜脈阻塞多見，占37.0%～69.5%[1]。黃斑水腫是RVO主要并發癥，是引起患者視力降低的重要原因[2]。早期常采用激光光凝法治療RVO繼發黃斑水腫，可減輕血管滲漏程度，改善黃斑水腫，但對患者視力改善作用有限[3，4]。玻璃體腔內注藥是近年來興起治療RVO繼發黃斑水腫的有效手段，以注射皮質類固醇激素為主，可確保藥物直達靶點，起效速度快，全身副作用低。曲安奈德為玻璃體腔內注藥最常用皮質類固醇激素，對各類原因所致黃斑水腫均有一定改善作用，但長期應用可能增加高眼壓癥、無菌性眼內炎癥反應等[5]。譙雁彬等[6]報道，抗血管內皮生長因子(VEGF)不僅可抑制新生血管形成，同時可抗血管滲漏，減輕黃斑水腫，改善患者視力。康柏西普為我國自主研發的抗VEGF藥物，親和力強，作用時間長，且有多靶點作用，可阻斷VEGF多亞型，同時可穿透視網膜，抑制內皮細胞增殖及新生血管形成[7]。本文探討康柏西普聯合曲安奈德玻璃體腔內注射治療ROV繼發黃斑水腫的臨床價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年3月至2017年2月武漢艾格眼科醫院收治的300例(300眼)RVO繼發黃斑水腫患者。納入標準：經眼科檢查確診為RVO；主訴視物變形或視力下降；眼底檢查見受累靜脈區視網膜表層出血，伴視網膜數字紅，阻塞靜脈迂回、擴張，伴白鞘；熒光素眼底血管造影(FFA)見視網膜靜脈充盈時間延遲，伴血管壁滲漏；光學相干斷層掃描(OCT)見黃斑凹隆起或消失，視網膜伴彌漫性增厚表現，黃斑中心凹厚度(CMT)>250 μm；雙眼受累者取右側患眼，單眼受累者取單側患眼進行研究，患眼眼壓均正常；獲得患者及家屬知情同意；經醫院倫理委員會批準。排除標準：既往接受玻璃體腔內注藥或激光光凝術治療者；既往有眼內手術史者；合并青光眼或高眼壓癥者；合并視網膜色素脫離或眼內炎者；神經纖維層低反射區者；合并可能影響視力的其他眼部疾病者；既往應用糖皮質激素治療者；無法配合治療者。按隨機數字表法分為對照組與觀察組各150例(150眼)。觀察組男83例，女67例；年齡41～78歲[(57.5±5.3)歲]；病程6～30 d[(13.5±2.7)d]；眼壓(15.3±3.5)mmHg。對照組男82例，女68例；年齡40～79歲[(57.6±5.4)歲]；病程7～28 d[(13.9±2.5)d]；眼壓(15.4±3.6)mmHg。兩組性別、年齡、病程、眼壓等比較差異無統計學意義(P> 0.05)，具有可比性。

1.2 方法兩組玻璃體腔內注藥前常規應用抗生素滴眼液點眼3 d預防感染。術前應用生理鹽水沖洗淚道，并采用慶大霉素注射液沖洗結膜囊。取仰臥位，消毒鋪巾，采用鹽酸丙美卡因滴眼液行球結膜表面麻醉，開瞼器開瞼，距角膜緣3.5 mm處垂直于鞏膜表面處進針，觀察組自患眼向玻璃體腔內緩慢注射康柏西普注射液(成都康弘生物科技有限公司，國藥準字S20130012)0.05 ml+曲安奈德注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021092)0.05 ml；對照組以相同方式注射曲安奈德0.05 ml，并行前房穿刺，放出房水0.05 ml，避免眼壓上升，出針后壓迫進針口止血，術后應用妥布霉素眼膏涂抹患眼，一次性眼貼包扎患眼。

1.3 觀察指標①最佳矯正視力(BCVA)測定。兩組均于治療前、治療1周、1月、3月、6月采用國際標準視力表測定患者術眼BCVA。②CMT測定。治療前、治療1周、1月、3月、6月采用OCT(德國Carl Ziss公司產品)測定CMT變化，明確患者黃斑水腫的變化。③眼壓測定。兩組均于治療前、治療1周、1月、3月、6月采用CT-80型非接觸式眼壓計(日本Topcon公司產品)測定患者眼壓的變化，均重復測量3次取均值。④療效評定。兩組均于治療6月后評定療效[8]。顯效：視力提高超過3行，視網膜出血基本吸收，FFA檢查未見視網膜血管滲漏，視網膜無水腫，OCT檢查CMT<(250±20) μm；有效：視力提高1～3行，視網膜出血吸收，FFA檢查發現視網膜血管僅有輕度水腫或局限性滲漏表現，OCT檢查CMT明顯降低，厚度<(400±50) μm；無效：視力無任何改善或有降低，視網膜出血未吸收或不明顯，FFA檢查仍見視網膜血管滲漏，視網膜水腫無變化，OCT示CMT無變化或有增厚。總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。⑤安全性觀察。統計兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 19.0軟件處理數據。計量資料組間比較采用t檢驗，重復測量數據比較采用方差分析及LSD-t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組BVCA及CMT比較治療前，兩組BVCA及CMT比較差異無統計學意義(P> 0.05)。與治療前比較，治療1周、1月、3月、6月兩組BCVA上升，CMT降低，觀察組BVCA高于對照組，CMT低于對照組(P< 0.05)，見表1。

表1 兩組BVCA及CMT比較

a與治療前比較，P< 0.05；b與對照組比較，P< 0.05

2.2 兩組眼壓變化比較治療前，兩組眼壓比較差異無統計學意義(P> 0.05)，治療1周、1月、3月、6月對照組眼壓上升，觀察組眼壓均低于對照組(P< 0.05)，見表2。

表2 兩組眼壓變化比較 (mmHg)

F組間=11.784，F時間=9.677，F交互=13.796，均P< 0.05；a與治療前比較，P< 0.05；b與對照組比較，P< 0.05

2.3 兩組治療效果比較觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義(χ2=12.55，P< 0.05)，見表3。

表3 兩組治療效果比較 [n(%)]

2.4 兩組治療不良反應發生率比較兩組治療期間均未發生嚴重不良反應，對照組術后高眼壓12例(8.00%)，觀察組術后高眼壓2例(1.33%)，均經降壓治療后好轉，未出現視神經功能損害，觀察組高眼壓發生率低于對照組，差異有統計學意義(χ2=7.492，P< 0.05)。

3 討論

RVO以中央靜脈阻塞常見，其所致黃斑水腫是引起患者視力降低的主要原因，目前尚未明確其確切發病機制，多認為與動脈血供不足、血流動力學異常、動靜脈交叉處動脈血管壁增厚、靜脈關閉受損等有關，其病理機制主要與血-視網膜屏障破壞有關。RVO視網膜中央靜脈阻塞后靜脈回流障礙可引起視網膜出血，繼發黃斑水腫，而隨時間的延長，出血逐漸被吸收，但黃斑水腫持續存在，進而導致患者視力降低。黃斑部格柵光凝術是治療RVO合并黃斑水腫的傳統療法，但其可促進黃斑水腫吸收，但無法提高患者患眼視力。而近年來發現，RVO繼發黃斑水腫患者視網膜屏障功能破壞主要與視網膜缺血有關及部分內源性細胞因子釋放增多有關，諸如VEGF與前列腺素等。研究發現，VEGF為重要新生血管生成刺激因子，可選擇性表達于血管內皮細胞，與VEGF受體結合發揮生物學效應，提升血管通透性，導致微血管滲漏[10]。李娜等[11]建立RVO繼發黃斑水腫動物模型，結果發現實驗大鼠玻璃體腔內VEGF表達水平明顯上升，該觀點認為VEGF異常表達在RVO繼發黃斑水腫中有重要作用，為抗VEGF藥物治療RVO繼發黃斑水腫奠定了理論依據。

而玻璃體腔內注藥的方式可避免血-視網膜屏障對藥物吸收的阻礙，可確保藥物直接作用于靶點，促進藥物吸收，因此逐漸廣泛應用于黃斑水腫治療中。目前常用藥物包括貝伐單抗、曲安奈德、康柏西普等。其中曲安奈德為長效脂溶性糖皮質激素，其局部用藥起效時間緩慢，持續2～3周用藥可減輕細胞免疫反應，改善血-視網膜屏障功能，同時可拮抗血管生成，對血管性疾病、水腫性疾病及炎癥性疾病均有一定的效果，但療效難以持久，且可能增加白內障、青光眼、高眼壓等發生風險。康柏西普則為新型人VEGF受體-抗體重組融合蛋白，屬典型抗VEGF藥物，對VEGF有較高的親和力及結合力，且具備多靶點作用，其重組人免疫球蛋白G1 Fc段可改變其藥代動力學，有助于延長其半衰期，強化其藥效作用時間。藥理學研究發現，康柏西普可與多種VEGF亞型結合，包括胎盤生長因子及VEGF-A、VEGF-B等亞型，且可完全透過視網膜，其通過玻璃體腔內注射在局部發生藥物作用，注藥進入玻璃體內可競爭性阻止VEGF與受體結合，抑制血管內皮細胞增生，抑制新生血管形成[12]。Yoshizawa等[13]對既往未經治療的RVO繼發黃斑水腫患者采用康柏西普玻璃體腔內注射治療，結果發現術后3個月患者BVCA明顯改善。Zhang等[14]進行動物實驗發現，單次玻璃體腔內注射500 μg康柏西普可抑制視網膜血管滲漏及新生血管生成，且無明顯藥物不良反應。本研究中對照組采用曲安奈德玻璃體腔內注射治療，觀察組加用康柏西普玻璃體強內臟注射治療，結果發現，術后1周、1個月、3個月、6個月觀察組BCVA改善情況均優于對照組，且對照組視力在注藥1個月后趨向穩定，而觀察組注射3個月后視力仍逐漸提升，表明曲安奈德可維持患者視力在一定的水平，而康柏西普對患者視力的改善有其長期作用。而進行CMT及眼壓監測發現，兩組治療后CMT均降低，但觀察組治療不同時間CMT降低幅度優于對照組，而對照組治療后不同時間眼壓上升幅度均高于觀察組，提示曲安奈德、康柏西普均可減輕患者黃斑水腫程度，但康柏西普聯合曲安奈德改善作用更為明顯。而對照組術后眼壓上升較明顯，且安全性監測發現，對照組高眼壓發生率明顯高于觀察組，是曲安奈德用藥的局限性。此外，進行療效監測發現，觀察組整體治療總有效率明顯優于對照組，肯定了康柏西普聯合曲安奈德用藥的可行性。

綜上所述，康柏西普聯合曲安奈德玻璃體腔內注射治療RVO繼發黃斑水腫，可明顯改善患者BVCA，減輕黃斑水腫程度，同時對眼壓影響小，安全性高，療效肯定。