不同方案治療IgA腎病的早期療效比較

李欣憶，李貴森

(1.西南醫科大學附屬醫院腎內科，四川 瀘州 646000；2 四川省醫學科學院·四川省人民醫院腎內科，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是最常見的原發性腎小球腎炎，發病率高，東亞人群尤其是我國人群中更常見[1]。盡管給予積極的治療，仍有15%～40%患者在確診后10～30年逐漸進展至終末期腎病，嚴重影響患者的壽命和生活質量[2]。由于IgAN的廣泛性與異質性，大規模RCT數據的缺乏，IgAN的初始治療方案及預后也存在高度異質性，迫切需要尋找影響IgAN早期療效的指標，用于指導臨床治療。本研究比較單純使用腎素-血管緊張素系統阻斷劑(renin-angiotensin system inhibitor，RASI)，或聯合激素或免疫抑制劑治療，對于IgAN患者的早期療效，旨在為臨床選用最佳初始治療方案提供客觀依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年1月至2017年12月在四川省人民醫院住院并經腎活檢穿刺確診為IgA腎病患者130例，均符合WHO原發性腎小球疾病的病理診斷分類標準[3]。根據治療方案分為RASI組24例，RASI+糖皮質激素(prednisone，P)組54例，RASI+P+免疫抑制劑(immunosuppressant，I)組52例。本研究方案經本院倫理委員會批準。

1.2 方法收集患者資料包括：①一般資料：性別、年齡、血壓；②臨床資料：血清白蛋白、血肌酐、24小時尿蛋白定量、尿酸、腎小球濾過率(eGFR)；③ 治療方案：血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素II受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、糖皮質激素、免疫抑制劑(環磷酰胺/來氟米特)；④隨訪資料的收集：血壓、24小時尿蛋白定量(24 hUP)、血清肌酐(SCr)、血尿酸(UA)等，以及隨訪時間，激素和免疫抑制劑治療時間；⑤不良事件：心血管事件，感染，血栓，肝功能異常，骨髓抑制等。采用通過慢性腎病流行病學協作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)公式估算eGFR[4]。

1.3 療效判定[5]根據6月時治療反應來評估療效。完全緩解定義為治療6月后24小時尿蛋白<0.3 g/d，生化指標正常，無腎功能下降。部分緩解定義為24小時尿蛋白定量較基礎值下降≥50%，且腎功能穩定(血肌酐正?；蛏仙怀^20%)；未緩解定義為24小時尿蛋白定量下降<50%，伴或不伴腎功能惡化。臨床總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。

1.4 統計學方法采用SAS 9.4統計軟件分析數據。計量資料以均數±標準差表示，多組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis 秩和檢驗，組間比較采用LSD-t檢驗或DSCF檢驗；計數資料比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率法。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料分析RASI+P+I組基線血肌酐水平高于其他兩組，eGFR低于其他兩組；RASI組基線血清白蛋白水平高于其他兩組(P< 0.05)；其他指標三組之間差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 三組臨床資料比較

a與RASI組比較，P< 0.05；b與RASI+P組比較，P< 0.05

2.2 三組臨床療效比較治療6月后，RASI+P組與RASI+P+I組治療有效率均高于RASI組(χ2=10.47，4.89，P= 0.005)，見表2。

2.3 三組治療前后各指標水平變化治療6月后三組患者eGFR水平、血清白蛋白、尿蛋白定量較基線時明顯改善。其中RASI+P組及RASI+P+I組eGFR水平與RASI組比較差異有統計學意義(P< 0.05)。見表3。

表2 三組臨床療效比較

a 與RASI組比較，P< 0.05

表3 治療6個月eGFR、肌酐、白蛋白和尿蛋白的變化

a與RASI組比較，P< 0.05；# 以治療6個月為因變量，分組為固定因素，治療前為協變量的協方差分析

2.4 不良反應治療6月內，RASI組無新發不良反應，RASI+P組出現2例肝功能損害，輕度感染1例，RASI+P+I組出現血壓升高1例，肝功能損害1例，血糖升高2例，兩組間不良反應比較，差異無統計學意義(P> 0.05)。

3 討論

IgA腎病是一組以腎小球系膜區IgA或IgA沉積為主，伴或不伴系膜區C3、IgG等其他免疫球蛋白沉積的腎小球腎炎。全球各國報道的原發性IgAN發病率不一，但較有明顯的地域差異，亞太地區發病率最高，約占亞太地區原發性腎小球疾病的30%～50%，其次為歐洲，非洲最低[6]。IgAN的發病機制仍不十分明確，普遍認為IgA1分子O-糖基化異常后發生的一系列與免疫介導炎癥損傷的級聯相關，此外，遺傳因素在疾病發生發展中起到一定的作用[7]。

IgAN的臨床表現存在明顯的個體差異，主要表現以反復發作肉眼血尿或鏡下血尿，伴或不伴有蛋白尿、高血壓、腎功能損害等。KDIGO指南推薦，治療IgAN的主要措施是RAS阻斷劑的使用，目前還存在關于免疫抑制劑的有效性和安全性的爭議，然而，目前對療效有預測價值的評估指標及評估時機尚不明確[8]。研究顯示，RASI在穩定全身和腎臟血壓，從而降低蛋白尿，延緩腎損害進展的腎臟保護效應，目前作為是進展性IgAN腎病患者的第一線藥物[9]。從IgAN的發病機制知道，循環中異常糖基化IgA1形成增多，導致機體產生針對異常糖基化IgA1的自身抗體，理論上講，糖皮質激素和/或免疫抑制劑可能通過抑制其自身抗體產生及后續的補體活化過程而減少尿蛋白，保護腎功能。但既往研究提示，環磷酰胺短期聯用激素在腎功能迅速下降伴新月體形成的IgA腎病患者中獲益，而在腎功能輕中度下降的患者中獲益與單用激素效果差異不顯著，甚至帶來更嚴重的副作用[10]。來氟米特能通過抑制絡氨酸激酶和二氫乳酸脫氫酶而抑制T細胞和B細胞的活化增值而發揮免疫抑制作用，但指南推介證據級別較低，其不良反應需經一步研究[11]。

截至目前，蛋白尿、初始eGFR下降、嚴重的病理損傷，高血壓、高蛋白血癥已經被多數研究證實嚴重影響IgAN患者的腎臟生存率，導致疾病進一步進展為ESRD?？梢娔壳皩gAN長期腎臟結局預測的研究較多，而對治療效果的預測因素研究較少。Frederic等在研究中證明了早期(6月)治療反應：血肌酐下降，24 h尿蛋白<1.0 g/d是腎臟結局的最佳預測指標[12]。Coppo等提出IgAN初始免疫抑制治療可改善腎臟結局，這可能與免疫抑制劑的“記憶效應”相關[2]。本研究中RASI+糖皮質激素組患者的臨床總有效率明顯高于單用RASI組與RASI+糖皮質激素+免疫抑制劑組，治療后的腎功能、白蛋白、尿蛋白定量在加用糖皮質激素伴或不伴免疫抑制劑治療組中明顯改善，提示了糖皮質激素或免疫抑制劑在改善IgA腎病患者早期腎功能中具有較好的影響作用。但激素治療與聯合免疫抑制劑(CTX/LEF)治療之間差異不顯著，且兩者均產生相關不良事件。研究結果與TESTING的結果相似，但副作用并不嚴重，因為本研究中的激素多使用強的松，而TESTING中均使用甲潑尼龍可能有一定關系[13]。但本研究是回顧性研究，樣本量也較小，還需要更大樣本來長期比較其療效和安全性。

綜上所述，激素治療與聯合免疫抑制劑治療在治療早期均能有效改善患者腎功能，提高治療效果，從而在一定程度上影響患者腎臟預后，因此，對于單用RASI沒有獲得緩解的患者，建議及時加用激素及免疫抑制方案治療。治療過程中仍然需要密切觀察。