兩種GnRHa降調(diào)節(jié)方案在多囊卵巢綜合征患者凍融胚胎移植中的對(duì)比分析

張帆

作者單位：545001 廣西柳州市婦幼保健院生殖助孕中心

多囊卵巢綜合征（PCOS）患者在體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療的超排卵過程中常有多個(gè)卵泡發(fā)育，獲卵數(shù)偏多，部分患者為了預(yù)防卵巢過度刺激綜合征（OHSS）而取消胚胎移植。有報(bào)道PCOS患者新鮮胚胎移植OHSS的總發(fā)生率高達(dá)20%～30%[1]，有很大一部分患者行全胚冷凍，因此在凍融胚胎移植（FET）時(shí)往往有優(yōu)質(zhì)胚胎，所以胚胎質(zhì)量不是決定PCOS患者FET妊娠率的主要因素，而內(nèi)膜準(zhǔn)備方式成為胚胎著床的決定性因素。PCOS患者因其特殊的內(nèi)分泌特點(diǎn)，多選擇人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，近年來多數(shù)研究報(bào)道使用GnRHa降調(diào)節(jié)能改善妊娠結(jié)局，但GnRHa費(fèi)用高昂，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本研究使用達(dá)英35聯(lián)合半量GnRHa降調(diào)節(jié)后人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，與使用全量GnRHa降調(diào)節(jié)后人工周期對(duì)比，探討聯(lián)合降調(diào)方案與傳統(tǒng)降調(diào)方案是否有同等的治療效果。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2018年1～12月在我院生殖助孕中心擬行FET的PCOS患者60例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為PCOS需進(jìn)行FET的患者；②患者年齡＜38歲；③移植1～2個(gè)囊胚；④患者同意使用GnRHa降調(diào)節(jié)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥38歲；②有輸卵管積液、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤、宮腔粘連者。

1.2 方法將60例患者隨機(jī)分為2組：A組（全量GnRHa降調(diào)節(jié)后人工周期）30例；B組（達(dá)英35聯(lián)合半量GnRHa降調(diào)節(jié)后人工周期）30例。A組在月經(jīng)周期第3天使用GnRHa 3.75mg肌注，28d后達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后予雌激素（戊酸雌二醇）6～8mg/d口服，12～14d后子宮內(nèi)膜厚度≥8mm時(shí)行黃體支持，黃體酮針60mg/d肌注，5d后移植1～2個(gè)囊胚；B組于月經(jīng)周期第3天開始口服達(dá)英35，每日1片，15d后使用GnRHa 1.875mg肌注，達(dá)英35總用時(shí)為21d，肌注GnRHa 28d后達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后予雌激素（戊酸雌二醇）6～8mg/d口服，12～14d后子宮內(nèi)膜厚度≥8mm時(shí)行黃體支持，黃體酮針60mg/d肌注，5d后移植1～2個(gè)囊胚。比較兩組患者的臨床指標(biāo)和妊娠結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)指數(shù)（BMI），基礎(chǔ)FSH，LH，E2，移植日子宮內(nèi)膜厚度，移植胚胎數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表1。兩組患者胚胎種植率、妊娠率、流產(chǎn)率、宮外孕率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表1 兩組患者一般資料比較

表2 兩組患者FET妊娠結(jié)局比較[n/n，（%）]

3 討論

PCOS患者的內(nèi)分泌特點(diǎn)為高雄激素血癥和高LH血癥，但卵泡雌激素（FSH）并未同步增加，而且有FSH/LH倒置現(xiàn)象。已有研究證實(shí)子宮內(nèi)膜是LH的靶器官，PCOS患者體內(nèi)過高的LH水平也可使內(nèi)膜孕激素受體提前表達(dá)，從而使內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期影響胚胎著床，所以內(nèi)膜準(zhǔn)備方式成為PCOS患者胚胎著床的決定性因素。PCOS患者由于月經(jīng)周期紊亂，排卵不規(guī)律，很少選擇自然周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，以促排卵周期和人工周期多見。但PCOS患者是OHSS高危人群，使用促排卵藥物有多個(gè)卵泡發(fā)育可能，OHSS風(fēng)險(xiǎn)高，故促排卵周期也使用不多，最常采用人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜[2]，但人工周期中仍有部分患者會(huì)出現(xiàn)小卵泡發(fā)育而取消治療[3]，臨床妊娠率也有待提高。近年來多項(xiàng)研究表明GnRHa的降調(diào)節(jié)作用能改善子宮內(nèi)膜的容受性，可避免異常的自發(fā)排卵，降低周期取消率，增加臨床妊娠率[4]。陳慧玲[5]的研究表明GnRHa降調(diào)節(jié)后人工周期可能改善PCOS患者的FET結(jié)局。近年來也有多個(gè)相關(guān)研究支持使用GnRHa降調(diào)節(jié)后，PCOS患者FET的種植率、臨床妊娠率顯著提高[6～10]。

GnRHa降調(diào)節(jié)后人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜能提高臨床妊娠率及種植率，可能原因在于：①降低子宮內(nèi)膜局部的雌激素水平。內(nèi)膜局部高水平雌激素不利于胚胎著床，有研究發(fā)現(xiàn)長期應(yīng)用大劑量雌激素會(huì)導(dǎo)致小鼠子宮內(nèi)膜著床窗口期縮短，影響胚胎著床。PCOS患者FET時(shí)人工內(nèi)膜準(zhǔn)備過程仍不能排除有部分卵泡發(fā)育并分泌雌激素[11]，而應(yīng)用GnRHa降調(diào)節(jié)后，可完全去除內(nèi)源性雌激素的影響，使子宮內(nèi)膜處于低雌激素環(huán)境，有利于胚胎著床。②抑制高LH水平及降低血清雄激素水平。PCOS患者體內(nèi)LH水平一般較高，可引起體內(nèi)雄激素和抗苗勒氏管激素分泌增加[12]，而高水平的雄激素可競爭性結(jié)合子宮內(nèi)膜雌激素受體，干擾子宮內(nèi)膜正常的增生和分泌功能，降低子宮內(nèi)膜的容受性[13]。GnRHa的降調(diào)節(jié)作用可避免過高的LH對(duì)子宮內(nèi)膜容受性的損害。③GnRHa可減輕PCOS患者的全身低度慢性炎癥反應(yīng)：有研究表明PCOS患者體內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)因子水平升高[14]，目前發(fā)現(xiàn)如白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白等升高明顯，并與胰島素抵抗關(guān)系密切。GnRHa可改善小鼠子宮內(nèi)膜容受性，可能原因就包括降低腹腔液中炎性因子水平。所以使用GnRHa降調(diào)節(jié)后，PCOS患者FET的臨床結(jié)局明顯改善。

目前GnRHa降調(diào)節(jié)均使用傳統(tǒng)降調(diào)方案：在早卵泡期使用全量GnRHa，達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后再給予人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜，因GnRHa費(fèi)用昂貴，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有部分患者難以接受，本研究中使用了一種新型的降調(diào)節(jié)方案，在使用GnRHa之前先口服短效避孕藥（達(dá)英35），針對(duì)PCOS患者異常的內(nèi)分泌特點(diǎn)，通過負(fù)反饋抑制垂體LH異常高分泌，減少卵巢產(chǎn)生雄激素，并可直接作用于子宮內(nèi)膜，抑制子宮內(nèi)膜的過度增生，改善子宮內(nèi)膜環(huán)境，還可促進(jìn)肝臟產(chǎn)生性激素結(jié)合球蛋白，使血中游離睪酮減少，有類似GnRHa降調(diào)節(jié)作用，與GnRHa聯(lián)合使用達(dá)到雙重降調(diào)節(jié)的作用，而且使用的GnRHa為半量，降低了一半的治療費(fèi)用，患者更容易接受，本研究顯示B組（聯(lián)合降調(diào)組）與A組（傳統(tǒng)降調(diào)組）可以獲得同樣的妊娠率及種植率，不增加早期流產(chǎn)率，在保證治療效果的前提下，更有利于患者。

綜上所述，PCOS患者FET時(shí)使用GnRHa降調(diào)節(jié)能獲得更好的妊娠結(jié)局；使用口服短效避孕藥（達(dá)英35）聯(lián)合半量GnRHa降調(diào)節(jié)能達(dá)到與傳統(tǒng)全量GnRHa降調(diào)節(jié)同樣的治療效果，并可以降低治療費(fèi)用，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但本研究樣本量偏少，研究結(jié)果及所得的結(jié)論有可能存在偏倚，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步深入研究。