70歲以上老年非小細胞肺癌病人術后肺部感染的危險因素研究

張宇星 王宇 宋偉偉 袁煒煒 許偉 吳劍卿

肺癌是常見的、增齡相關的惡性腫瘤之一，居惡性腫瘤死因的第一位，手術仍然是肺癌最重要和最有效的治療手段之一［1］。老年肺癌病人常合并各種基礎疾病，器官功能減退，抵抗力低下，因此術后肺部感染風險增加。術后感染可延長病人住院時間，增加住院費用，影響預后［2］。本研究旨在了解70歲以上非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）病人術后肺部感染的危險因素，以期遴選出老年肺癌術后感染的預警因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016年6月至2018年6月在江蘇省人民醫院胸外科行手術治療NSCLC病人的臨床資料141例，其中男79例，女62例，年齡70～83歲，平均（74.32±3.61）歲。 納入標準：（1）經病理學證實為 NSCLC；（2）年齡＞70歲；（3）預計生存期超過3個月；（4）接受手術治療；（5）術前均未出現感染或潛伏期感染。排除標準：（1）術前進行輔助放化療者；（2）合并其他腫瘤者；（3）伴有感染性疾病致使中性粒細胞和（或）淋巴細胞異常者；（4）伴有自身免疫性疾病者；（5）術前肺部感染或其他感染性疾病者、行氣管切開等創傷性操作或長期機械通氣繼發感染者、術前使用抗生素者、臨床資料不全者；（6）心臟、食管、主動脈等胸腔器官受累，腫瘤分期較晚的病人；（7）術后不愿意進行相關指標評定的病人；（8）術后進行二次開胸手術的病人。所有病人或者其授權委托人均知情并同意本次調查。根據病人術后是否發生感染并發癥，將其分為術后感染組（65例）和術后無感染組（76例）。本研究經江蘇省人民醫院倫理委員會批準（備案號：2018-SRFA-077）。

1.2 術后肺部感染診斷標準 參考中華醫學會呼吸病學分會醫院獲得性肺炎診斷和治療指南、歐洲呼吸病學會成人下呼吸道感染處理指南和美國胸科協會醫院獲得性肺炎診斷指南作為診斷標準，病人出現新的或進展的影像學肺部滲出陰影以及至少2個臨床感染癥狀時［新出現的咳嗽、咳痰；肺部實變體征和（或）干濕性音；超過38.0℃的發熱；血常規提示白細胞大于10×109／L 或小于 4×109／L；痰液增多或變為膿性］，診斷為肺部感染。

1.3 資料收集 記錄病人的性別、吸煙史、合并癥、病理類型、病灶位置、腫瘤最大徑、腫瘤是否突破臟層胸膜、是否累及支氣管、有無淋巴結轉移、手術方式、術后并發癥及術后住院天數等；按照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）第8版TNM分期進行腫瘤分期（Ⅰ～Ⅱ／Ⅲ期）［3］；術前檢測血常規并計算外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、淋巴細胞與單核細胞計數比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）和血小板與淋巴細胞計數比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）；Charlson 合并癥指數（Charlson comorbidity index，CCI）依據病人現有及基礎疾病嚴格遵照CCI評分標準及原則，每一項疾病參照最新國際疾病分類（international classification of diseases，ICD），通過檢索分類編碼證實疾病可納入評分。

1.4 統計學方法 應用SPSS 23.0統計軟件對數據進行處理，計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用卡方檢驗；肺癌術后并發感染的危險因素首先用單因素二元Logistic回歸篩選各影響因素，將篩選后P＜0.1的危險因素納入多因素二元 Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組病人基礎資料比較 2組年齡、吸煙史、CCI、病理類型、腫瘤分期、單核細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數、血紅蛋白、白蛋白、D-二聚體、LMR、系統炎癥綜合指數（AISI）、發生呼吸衰竭、限制級抗生素使用、使用呼吸機的差異均無統計學意義（P＞0.05）。2組性別、淋巴細胞計數、NLR、PLR、全身炎癥指數（systemic immune-inflammation index，SII）、術后住院天數、圍手術期使用抗生素天數和抗生素聯用組間差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。 見表1。

表1 2組臨床資料比較（ˉx±s）

2.2 2組臨床病理特征比較 2組病人在腫瘤最大徑、病灶數、是否淋巴結轉移、是否累及支氣管、是否微創治療方面差異無統計學意義（P＞0.05）；2組病人在腫瘤突破臟層胸膜、術中淋巴結清掃、肺癌根治術聯合淋巴結清掃方面差異有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。 見表 2。

2.3 術后感染危險因素的分析 將以上老年肺癌病人術前各影響因素進行單因素二元Logistic回歸篩選，最終以術后是否感染為因變量，性別、術前淋巴細胞計數、NLR、PLR、淋巴結清掃和肺癌根治術聯合淋巴結清掃、胸腔鏡手術聯合淋巴結清掃、圍手術期使用抗生素時間、抗生素是否聯用為自變量進行Logistic回歸分析。 結果顯示，女性（OR=2.66，95%CI：1.107～6.464）、圍手術期使用抗生素天數（OR=1.176，95%CI：0.998～1.386）是老年 NSCLC術后感染的危險因素，術中淋巴結清掃（OR=0.337，95%CI：0.094～1.206）是老年NSCLC術后感染的保護因素。見表3。

3 討論

肺癌是增齡相關疾病，肺癌確診時平均年齡為70歲，2／3病人年齡大于65歲。手術是肺癌治療最重要和最有效的手段之一。老年肺癌病人合并基礎疾病，器官功能衰退，機體免疫力低下，容易并發術后肺部感染，嚴重者可出現敗血癥，增加死亡風險。因此我們對70歲以上老年NSCLC病人術后肺部感染的危險因素進行研究。

朱希燕等［4］研究認為性別不是影響老年肺癌術后發生感染的影響因素。國外一項研究表明，患有肺癌的女性病人，行肺癌手術切除后，其術后死亡率及并發感染率較男性低，這可能與女性肺癌病理類型常為腺癌或處于ⅠA期等有關［5］。而另一項研究表明，女性較男性肺癌術后有較高的死亡率及并發癥發生率，這可能與女性雌激素分泌水平、吸煙相關，雌激素可進一步促進發生p53突變的腫瘤細胞增生和生長［6］。本研究中，2組病人的性別組間差異有統計學意義，即女性病人發生術后感染的概率顯著高于男性病人。分析此結果可能是混雜因素在性別中分布不均所致，如抗生素使用、手術方式、手術時間、術中流血量、術后營養狀況、基礎疾病等存在關聯。多因素Logistic回歸分析結果顯示女性是此隊列病人發生肺部感染的危險因素。說明本研究仍提示性別是老年肺癌病人預后發展的一環因素，需引起足夠重視。

表2 2組病人臨床病理特征比較（n，%）

表3 肺癌術后感染多因素Logistic回歸分析

國外相關報道顯示肺癌術后感染的發生率在5.3%～22.0%之間［7-8］。肺部感染和急性呼吸窘迫綜合征是最嚴重的肺癌術后并發癥，病死率在22%～75%［9-10］。對于老年肺癌病人，呼吸道免疫功能降低、肺功能明顯減退、呼吸道管理欠佳更易誘發術后感染并發癥的發生［2］。目前，胸外科肺癌手術圍手術期常規使用抗生素預防術后感染，且肺癌手術為Ⅱ類切口，符合抗生素使用指征。但相關研究表明圍手術期預防性使用抗生素并不能降低肺部感染的發病率，且延長抗生素使用時間也不能有效抑制肺部感染的發生率［11-12］。老年肺癌術后肺部感染的高發病率與長期使用抗菌藥物，可誘發菌群失調繼發真菌感染或二重感染有關［13］。本研究141例肺癌手術病人均使用抗菌藥物預防感染，多因素Logistic回歸分析表明抗菌藥物的使用天數為老年肺癌術后肺部感染的高危因素（OR=1.176，95%CI：0.998～1.386），與既往研究結果一致。圍手術期起點抗菌藥物的使用種類對肺部感染發生率影響較大，依據《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）指出肺部手術病人應選擇第一、二代頭孢菌素。抗菌藥物的限制級別越高，越容易發生病原菌耐藥問題。外科大夫常根據臨床經驗，認為使用抗菌藥物級別越高，使用時間長對病人有利，但選用廣譜高效的抗菌藥物，不僅容易誘導細菌耐藥性的產生，給后續的治療帶來困難，也增加了病人的經濟負擔［12］。本研究使用頻次較高的抗菌藥物是頭孢唑肟、頭孢哌酮鈉他唑巴坦和頭孢地嗪，均為起點級別較高的抗菌藥物。因此，在未來進行老年肺癌手術時應評估病人抗菌藥物的合理應用，如結合手術種類的常見病原菌和病人易感因素等；同時醫院感染相關管理部門需嚴格把關抗生素的使用情況，對于預防老年肺癌手術病人術后肺部感染發生具有重要意義。

既往研究報道老年肺癌術后感染并發癥的發生率與基礎疾病相關［14］，但本研究中2組病人CCI差異無統計學意義。考慮本隊列病人為術前術后經過有效的治療干預，減少病人自身基礎疾病對肺癌手術的影響。趙守華等［15］研究498例70歲以上老年肺癌手術病人的術后嚴重并發癥，結果表明慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓等基礎疾病不是術后發生嚴重并發癥的獨立危險因素。王宇紹等［16］同樣得到上述相似的結論，因此基礎疾病的類型與肺癌術后并發感染的相關性及基礎疾病控制程度均需在未來更大規模隊列研究中證實。本研究術后使用呼吸機輔助治療者僅有2例，例數較少，因此在未來研究中，對肺癌術后呼吸機的使用應進一步研究。

總之，性別、抗生素使用時限對老年NSCLC術后肺部感染有預警作用，亟待加強對這部分病人的術前評估和術后感染防控管理。