綜合ICU住院患者多重耐藥菌醫院感染與經濟負擔

王 丹，朱 丹，陳 虹，邵 璇，鄒 妮

(上海交通大學附屬第一人民醫院醫院感染管理科，上海 201620)

多重耐藥菌(multidrug-resistant organism，MDRO)是指對通常敏感的常用的3類或3類以上抗菌藥物同時耐藥的細菌，多重耐藥也包括泛耐藥(extensive drug resistance, XDR)和全耐藥(pan-drug resistance, PDR)[1]。近年來由于抗菌藥物的不合理使用，各種侵入性操作的增加，MDRO已經成為醫院感染重要的病原菌。MDRO導致的醫院感染呈逐年上升趨勢，成為重要的人群健康問題和公共衛生問題[2]。綜合重癥監護病房(ICU)是接受危重患者救護的重點科室，也是MDRO醫院感染的重災區[3]。MDRO感染不僅嚴重影響醫療質量和患者安全，延長治療時間，增加患者痛苦，還會給患者家庭、醫院和社會帶來沉重的經濟負擔[4]。據報道，每例MDRO醫院感染所造成的直接經濟損失為916.61～98 575.00美元不等[5]。本研究通過回顧性病例對照研究，了解綜合ICU住院患者MDRO醫院感染的流行特征，分析MDRO醫院感染對患者造成的經濟負擔。

1 資料與方法

1.1 資料來源 利用上海交通大學附屬第一人民醫院澤信醫院感染監測系統，回顧性調查2016—2017年該院綜合ICU住院患者中發生MDRO醫院感染的病例，了解MDRO醫院感染發生率以及感染部位、耐藥菌種類的分布。采用配對病例對照研究對ICU患者住院日數和住院相關費用進行分析，病例組為經確診的MDRO醫院感染患者，不包括MDRO社區帶入和定植病例。以同期因同類疾病入住ICU未發生醫院感染的患者為對照組，按照以下條件1∶1匹配選擇對照：(1)性別相同，年齡相近(相差10歲以內)，主要診斷接近；(2)排除MDRO社區帶入和定植病例；(3)排除死亡病例。利用醫院海泰住院電子病歷系統收集病例組和對照組患者的一般人口學特征、主要診斷、合并基礎疾病、并發癥、手術、侵襲性操作、輸血、轉科等信息。利用醫院信息系統(hospital information system，HIS)收集病例組和對照組患者的支付方式、住院日數和住院相關費用信息。

1.2 監測MDRO種類 按照國家衛生與計劃生育委員會頒布的《醫院感染管理質量控制指標(2015年版)》[6]監測的MDRO種類，包括耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(CRE)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)、耐碳青霉烯類鮑曼不動桿菌(CRAB)、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)等。

1.3 診斷標準 醫院感染診斷標準依據2001年《醫院感染診斷標準(試行)》執行[7]。MDRO感染診斷依據2011年版《多重耐藥菌醫院感染預防與控制技術指南(試行)》[8]，同一患者相同部位分離的相同菌株不重復計數。

1.4 統計分析 應用SPSS 20.0對資料進行統計分析。計數資料以頻數和百分率表示，正態分布計量資料用均數和標準差進行統計描述，偏態分布資料采用中位數(median, M)和四分位數間距(inter-quartile range, IQR)進行統計描述。對于各種住院相關費用，考慮到通貨膨脹的影響，根據國家統計局公布的居民消費價格指數(consumer price index，CPI)進行調整，按照2016年CPI為100，2017年CPI為101.6，將2016年費用折算為2017年水平[9]。正態分布計量資料的組間比較采用t檢驗，率的組間比較采用χ2檢驗，非正態分布的組間比較采用非參數檢驗，P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MDRO醫院感染患者基本情況 2016—2017年綜合ICU住院患者共1 368例，MDRO醫院感染患者103例，感染率為7.5%。其中，2016年綜合ICU住院患者664例，MDRO醫院感染患者71例，感染率為10.7%；2017年綜合ICU住院患者704例，MDRO醫院感染患者32例，感染率為4.5%。2017年MDRO醫院感染率低于2016年，差異有統計學意義(χ2=17.856，P<0.001)。納入研究的103例MDRO醫院感染患者中，男性77例(74.8%)，女性26例(25.2%)，男女性別比為3.0∶1；年齡1～88歲，平均(60.2±16.5)歲。

2.2 MDRO感染 納入研究的130例次MDRO醫院感染，主要感染部位是下呼吸道感染(非呼吸機相關肺炎)，占50.0%，其次為呼吸機相關肺炎(ventilator-associated pneumonia，VAP)和手術部位感染(surgical site infection，SSI)，分別占16.9%和10.8%。2017年VAP和SSI所占比例較2016年大幅下降，而血流感染(非中央導管相關血流感染)上升至感染部位的第二順位，由2016年的1.1%上升至10.3%。見表1。

表1 2016—2017年綜合ICU MDRO醫院感染分布

CAUTI：導尿管相關尿路感染；CLABSI：中央導管相關血流感染

2.3 MDRO醫院感染耐藥菌種類 103例MDRO醫院感染患者共檢出耐藥菌133株，其中排名前三位的耐藥菌分別為CRAB(42.9%)、MRSA(24.8%)、CRPA(24.0%)。2016年CRPA位于第二順位，2017年下降至第三順位，而MRSA占比超過CRPA位于第二順位。見表2。

表2 2016—2017年綜合ICU MDRO醫院感染患者耐藥菌種類分布

Table 2 Distribution of drug-resistant bacteria in patients with MDRO HAI in general ICU from 2016 to 2017

耐藥菌種類2016年菌株數構成比(%)2017年菌株數構成比(%)合計菌株數構成比(%)MRSA2223.91126.83324.8VRE00.000.000.0CRE77.649.8118.3CRAB4043.51741.55742.9CRPA2325.0921.93224.0合計92100.041100.0133100.0

2.4 病例組和對照組的均衡性比較 103例MDRO醫院感染患者，按照匹配條件1∶1匹配選擇對照，成功配對85對。病例組與對照組患者一般情況比較見表3。比較病例組和對照組患者的均衡性，兩組之間在性別、年齡[分別為(60.07±15.66)、(60.04±14.38)歲]、主要診斷類型、支付方式、合并基礎疾病、并發癥、手術、輸血、轉科等方面差異均無統計學意義(均P>0.05)。

2.5 MDRO醫院感染與非感染患者住院日數、住院費用比較 病例組患者住院日數中位數為45.0 d，對照組為19.0 d，差異有統計學意義(P<0.001)，病例組較對照組延長住院日數26.0 d。病例組患者住院總費用中位數為180 775.2元，對照組為64 628.2元，病例組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。病例組患者各項費用構成中，藥費所占比例最高，其次為衛生材料費和治療費；對照組患者各項費用構成比排名前三位的分別是藥費、衛生材料費和化驗費。病例組患者各項費用支出均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。MDRO醫院感染直接經濟負擔為兩組患者住院總費用中位數的差值，為116 147.0元/例。其中藥費增加最多，為48 601.6元/例，其次是衛生材料費和治療費，分別為20 309.0元/例和13 929.2元/例。見表4。

表3 病例組和對照組患者均衡性比較[例(%)]

表4 MDRO醫院感染與非感染患者住院日數、住院費用比較

Table 4 Comparison in length of hospital stay and hospitalization expenses between patients with MDRO infection and patients without infection

項目病例組MIQR對照組MIQR差值Z*P住院日數(d)45.024.0～69.519.010.5～26.526.06.010<0.001總費用(元)180 775.2109 827.8～273 367.964 628.231 563.9～108 024.2116 147.06.939<0.001 床位費13 500.07 314.2～20 177.83 756.02 071.9～5 296.99 744.06.877<0.001 檢查費4 668.52 575.6～8 260.12 100.01 110.0～3 624.12 568.55.585<0.001 化驗費15 321.010 368.3～23 010.95 997.42 732.5～8 849.49 323.66.825<0.001 治療費16 771.07 170.9～27 710.52 841.81 434.1～ 5 781.213 929.27.219<0.001 手術費6 585.5525.3～10 498.75 132.00～8 860.71 453.53.3310.001 護理費3 062.21 611.4～4 807.7644.1338.7～1 095.82 418.16.987<0.001 衛生材料費36 700.416 900.9～55 979.316 391.42 492.7～30 320.220 309.05.269<0.001 藥費70 192.341 120.3～129 981.921 590.79 728.3～43 48448 601.67.079<0.001 其他費4 131.12 367.6～6 007.51 728.0933.3～2 587.52 403.16.106<0.001

*：配對資料Wilcoxon符號秩檢驗

2.6 不同種類MDRO醫院感染與非感染患者住院日數、住院費用比較 85例MDRO醫院感染患者中，排除同時有多個MDRO感染的病例，共73例納入統計。比較MRSA、CRE、CRAB和CRPA四組感染病例之間的住院日數和住院費用，Kruskal Wallis檢驗結果顯示，差異有統計學意義(P<0.05)。四組之間兩兩比較顯示，CRPA感染病例的住院日數和住院總費用均高于MRSA、CRE和CRAB感染病例，見表5。CRPA感染病例中，87.5%感染部位為呼吸道。

3 討論

本組研究顯示，綜合ICU內約50%的MDRO感染發生在下呼吸道(非VAP)，與刑敏等[10]研究結果相近。VAP所占比例較高，2016年高達23.1%。研究[11]顯示，接受中心靜脈置管、氣管插管、泌尿系插管、鼻胃管的患者，發生MDRO醫院感染的風險更高。ICU患者往往病情危重，大多數行氣管插管或氣管切開，使用呼吸機輔助通氣，破壞了氣道黏膜的完整性，使呼吸道與全身防御機制受損，從而導致細菌容易入侵。此外，醫務人員手衛生及無菌操作不嚴，氣道護理不規范，病房環境、空氣污染等也易導致VAP的發生。2017年VAP所占比例有所下降，與醫院于2017年開展ICU三管防控綜合干預活動、醫護人員感控意識增強有關。值得注意的是，2017年血流感染(非CLABSI)所占比例有所上升，與2017年感控措施宣傳教育后高熱血培養送檢率提高有一定關系。另外，ICU患者往往有基礎疾病或并發癥，自身免疫功能低下，各種有創操作多，易引起血液系統感染，導致敗血癥、菌血癥等，需要加強防控。

表5 不同種類MDRO醫院感染與非感染患者住院日數、住院費用比較

Table 5 Comparison in length of hospital stay and hospitalization expenses between patients with different MDRO infection and patients without infection

項目病例組MIQR對照組MIQR差值Z*PMRSA住院日數(d)48.028.8～68.319.015.8～24.329.04.013 <0.001總費用(元)159 224.8108 998.1～251 056.151 961.229 870.5～80 369.3107 263.64.305 <0.001CRE住院日數(d)56.038.3～111.016.56～31.839.53.920 0.025 總費用(元)171 783.690 760.4～303 209.561 347.319 307.9～181 184.7110 436.32.521 0.012 CRAB住院日數(d)38.518.8～69.319.010～28.319.53.776 <0.001總費用(元)170 748.297 652.6～276 111.274 288.238 066.2～138 190.496 460.04.736 <0.001CRPA住院日數(d)67.041.5～9122.013～28.545.04.411 <0.001總費用(元)220 681.3154 916.2～408 552.276 721.736 159.6～136 553.2143 959.64.487 <0.001

*：配對資料Wilcoxon符號秩檢驗

綜合ICU住院患者MDRO醫院感染病原菌以CRAB最多，占42.9%，其次為MRSA和CRPA，所占比例分別為24.8%和24.0%，與李輝等[3]報道的結果基本一致，與部分研究[12-13]結果不一致。不同地區、醫院，以及同一醫院不同科室、不同時期MDRO醫院感染的病原菌分布可能存在差異。ICU是MDRO醫院感染的高發區域，應重點持續開展MDRO目標性監測，了解患者MDRO醫院感染的類型和耐藥菌種類，從而為制定切實可行的預防與控制措施提供依據。抗菌藥物的不合理使用是內源性MDRO產生的重要原因，應規范臨床醫生抗菌藥物的使用，包括嚴格掌握應用指征，盡早實施目標性治療，規范預防用藥等。此外，還應加強醫務人員手衛生，嚴格實施消毒隔離等，以降低外源性MDRO傳播的風險[14]。

MDRO醫院感染所致患者的經濟負擔，主要表現在住院日數的延長與住院費用的增加。本研究顯示，綜合ICU每例MDRO醫院感染患者的中位住院日數為45 d，中位住院費用為180 775.2元，較非感染患者延長住院日數26 d，增加住院費用116 147.0元，高于國內大多數普通病房的調查結果[2,10]。各項住院費用中，藥費增加最多，其次是衛生材料費和治療費。其原因主要是抗菌藥物的應用，尤其是特殊類抗菌藥物的使用以及多種抗菌藥物的聯合使用；另外，ICU發生MDRO感染的患者病情加重，治療難度增大，涉及手術者以及重點護理則增加了手術材料及其他衛生材料的使用。同時，由于MDRO 醫院感染患者住院日數的延長，降低了床位周轉率，醫護人員護理及操作的工作量增加，給醫院也帶來一定的經濟損失。然而，本研究只分析了MDRO醫院感染造成的直接醫療費用的增加，未包括間接醫療費用，如交通、住宿、陪護、額外營養等費用，也未包括間接非醫療經濟損失，如患者住院和家屬陪護造成的誤工費，以及由于誤工造成的社會經濟損失。一項對醫院感染經濟負擔的研究顯示，如果算上間接經濟損失，醫院感染患者的經濟負擔會是普通患者的23倍[15]。由此可見，實際MDRO醫院感染給患者、醫院及社會帶來的經濟負擔會更重。

本研究還發現CRPA組患者的住院時間最長、住院費用最高，與國內外研究[2，16]報道的結果一致。相比其他革蘭陰性桿菌，銅綠假單胞菌外膜不透水，同時其利用膜孔蛋白通道介導以及染色體介導的耐藥機制，導致該菌更容易對β-內酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環素類及碳青霉烯類耐藥，而耐藥的銅綠假單胞菌又更難被常見抗菌藥物殺滅，導致住院日數的延長和多種抗菌藥物聯合治療帶來的醫藥成本增加。此外，其獨特的生存力，易在潮濕環境和患者體內定植，增加了從環境獲得以及從定植到最終臨床感染發生的概率[17]。因此，控制CRPA需要采取多方面的干預措施，如加強醫院環境衛生防止外源性傳播，控制抗菌藥物的使用，防止內源性的感染。

本研究存在一定的局限性：第一，采用匹配病例對照研究設計，盡管按照患者性別、年齡、主要診斷進行了匹配，一定程度上起到了控制混雜的作用，同時對可能影響住院日數與住院費用的因素進行了均衡性分析，但仍然無法排除其他潛在未知混雜因素的影響；第二，按照匹配條件選擇對照，使得對照并不是源人群的一個無偏倚樣本，選擇偏倚仍難以避免；第三，本研究只收集了2016—2017年兩年的數據，個別種類MDRO感染病例數較少，代表性不足，仍需開展連續多年的MDRO醫院感染病例監測；第四，本研究只收集了MDRO醫院感染造成住院費用增加的直接經濟損失，患者因住院治療所產生的誤工費、家屬陪護費等間接經濟損失均未收集，從而低估了MDRO醫院感染造成的經濟負擔，需要進一步開展前瞻性研究。

綜上所述，MDRO醫院感染不僅延長了患者住院日數，還增加了患者住院費用，給患者帶來巨大的經濟負擔。在醫改將逐漸推廣按病種付費的政策導向大背景下，進行特殊感染醫院及患者經濟損失的相關研究，有助于為衛生行政主管部門提供醫院感染導致醫療資源浪費的數據，為政府醫院感染防控決策提供有力證據。同時，也希望后續進行更多MDRO防控成本與效益的研究，使醫療機構頂層設計知曉醫院感染防控成本支出帶來的“效應”，推動醫院感染防控的行政支持力度，促進感控措施的落實，從而降低MDRO醫院感染的發生，減輕患者的經濟負擔，為國家遏制細菌耐藥做出努力。