中氮茚類化合物合成新方法的研究

洪 毅，周象勤，張 志，李 曦，王少印

(皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

中氮茚類化合物是發(fā)現(xiàn)于自然界中的具有重要作用的有機(jī)物。從二十世紀(jì)八十年代開(kāi)始就有大量的文獻(xiàn)報(bào)道中氮茚及其衍生物的抗痙攣、消炎、抗菌、殺螨蟲(chóng)、抗高血壓和抗癌活性[1-2]。

自從1890年Angeli發(fā)現(xiàn)中氮茚以來(lái)，中氮茚的合成引起了廣泛的關(guān)注。中氮茚的合成方法很多[3-4]，主要包括：(1)吡啶葉立德與缺電子的炔烴或者烯烴1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。1961年，Boekelheide等利用吡啶葉立德和丁炔二酸二甲酯發(fā)生l,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，再脫氫芳構(gòu)化合成了中氮茚衍生物。由于炔烴價(jià)格較烯烴昂貴，不容易得到，因此在氧化劑作用下，活潑烯烴作為親偶極體合成中氮茚的方法研究得更為廣泛。王炳祥等報(bào)道了吡啶類化合物與丙烯腈反應(yīng)得到鎓鹽，再在堿和氧化劑[Copy4(HCrO4)2](TpCD)作用下與缺電子烯烴進(jìn)行1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，可以得到中氮茚-3-酞胺類化合物。接著活潑烯烴作為親偶極體合成中氮茚的更多文獻(xiàn)被報(bào)道。(2)分子間的縮合反應(yīng)。1912年，Scholtz用α-甲基吡啶同乙酸酐反應(yīng)，首次合成中氮茚的母核。Wassermann 小組報(bào)道了利用Tschitschibabin 縮合，合成1-乙基-2-(4'-芐氧基)苯基中氮茚。(3)過(guò)渡金屬催化的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)。Gevorgyan小組利用CuCl在130℃下，2-炔基吡啶經(jīng)分子內(nèi)環(huán)化、異構(gòu)化反應(yīng)得到3-丙基中氮茚。Yan小組報(bào)道了NaAuCl4·2H2O催化下，α-吡啶甲醛、胺、炔烴先經(jīng)過(guò)3a反應(yīng)生成炔丙基吡啶，再經(jīng)過(guò)分子內(nèi)環(huán)化合成中氮茚衍生物。(4)過(guò)渡金屬催化的碳?xì)浠罨磻?yīng)。碳?xì)浠罨云湓咏?jīng)濟(jì)性受到化學(xué)家的廣泛關(guān)注，張玉紅小組最近α-烷基吡啶與α,β-不飽和羧酸反應(yīng)，合成中氮茚衍生物。(5)多組分串聯(lián)反應(yīng)。Zou小組用吲哚-2-甲醛，取代的甲基溴化物和活潑炔，“一鍋法”串聯(lián)合成取代中氮茚衍生物。盡管中氮茚衍生物的合成方法很多，但文獻(xiàn)中報(bào)道的方法往往需要高溫、無(wú)水無(wú)氧等苛刻的反應(yīng)條件，昂貴的催化劑，或者產(chǎn)率低等，使合成中氮茚受到一定的限制。本文介紹了一種新的方法，使得中氮茚骨架可以在溫和條件下以較高的產(chǎn)率合成，而且本方法無(wú)需催化劑幫助。所合成的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)1H NMR和13C NMR 表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

核磁共振儀采用Bruker AV-300 MHZ 超導(dǎo)核磁共振儀，以 TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑；IR儀采用 Shimadzu FT-8400s 紅外光譜測(cè)定儀，使用 KBr壓片處理；本文所用藥品試劑均使用國(guó)產(chǎn)分析純?cè)噭?/p>

1.2 合成(以 3a為例)

圖1 中氮茚3a的合成

圖2 中氮茚產(chǎn)物3a的X-ray單晶衍射圖

在25 mL的Schlenk 反應(yīng)試管中加入丙烯酸甲酯1a(1 mmol，293 mg)、硝基苯乙烯2a (1 mmol，150 mg)和5 mL 1,2-二氯乙烷(DCE)作為溶劑，在90℃條件下反應(yīng)24 h后，停止反應(yīng)，將溶劑1,2-二氯乙烷(DCE)，負(fù)壓旋干，石油醚-乙酸乙酯(5∶1)為洗脫劑，殘留物經(jīng)硅膠柱色譜分離得黃色固體(圖1)，產(chǎn)品262 mg，產(chǎn)物 3a進(jìn)行了X-ray單晶衍射表征如圖 2，收率為 81%。IR (KBr) v3412.1，2961.0，1705.1，1246.0，1234.4，767.7，707.9；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.69 (d,J = 6.9 Hz,1H),7.43～7.05 (m,5H),6.86 (s,1H),6.64 (t,J = 7.4 Hz,1H),6.46 (t,J = 6.2 Hz,1H),5.97 (t,J = 7.2 Hz,1H),5.64～5.13 (m,2H),3.82 (s,3H)。13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 165.81,136.65,132.27,129.06,127.60,127.10,123.63,122.09,120.72,118.12,117.85,112.91,102.38,51.71,39.31。

用同樣的方法合成(3b ～3k)(圖3)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果及表征如下。

圖3 不同取代基的中氮茚衍生物

3b：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：65%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.76 (d,J = 6.4 Hz,1H),7.38 (d,J = 8.5 Hz,1H),7.32～7.08 (m,2H),7.02～6.45 (m,4H),5.93 (s,1H),5.53～5.16 (m,2H),3.90 (s,2H),3.76 (s,2H)。

3c：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：79%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.79 (d,J = 7.0 Hz,1H),7.58～7.11 (m,2H),6.91 (s,1H),6.73 (t,J = 7.5 Hz,1H),6.56 (t,J = 6.5 Hz,1H),6.40～6.24 (m,1H),6.11 (s,1H),5.49～5.25 (m,1H),5.27～5.09 (m,1H),3.88 (s,3H),1.57 (s,1H),-0.00 (s,1H)。

3d：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：78%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.04 (d,J = 6.9 Hz,1H),7.36 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.31～7.14 (m,2H),6.88 (d,J = 8.6 Hz,2H),6.74～6.65 (m,1H),6.60 (d,J = 6.5 Hz,1H),5.93 (d,J = 5.6 Hz,1H),5.83～5.60 (m,1H),5.34～4.96 (m,1H),3.85 (d,J = 14.7 Hz,5H)。

3e：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：48%;1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.92 (d,J = 6.7 Hz,1H),7.41 (t,J = 11.8 Hz,2H),7.33～7.09 (m,2H),6.94 (s,1H),6.74 (t,J = 7.3 Hz,1H),6.64 (d,J = 6.4 Hz,1H),5.93 (s,2H),5.28～4.93 (m,1H),3.90 (s,3H)。

3f：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：50%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.86 (s,1H),7.60 (d,J = 7.1 Hz,1H),7.53～7.32 (m,2H),7.29～7.04 (m,2H),6.94 (s,1H),6.74 (s,1H),6.62 (s,1H),6.14～5.57 (m,2H),5.25～4.80 (m,1H),3.91 (s,2H)。

3g：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：17%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.86 (s,1H),7.60 (d,J = 7.1 Hz,1H),7.50～7.32 (m,2H),7.33～7.01 (m,2H),6.94 (s,1H),6.74 (s,1H),6.62 (s,1H),6.12～5.61 (m,2H),5.19～4.79 (m,1H),3.91 (s,3H)。

3h：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：66%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.77 (d,J = 6.8 Hz,1H),7.40 (d,J = 8.8 Hz,1H),7.21 (d,J = 20.7 Hz,4H),6.94 (s,1H),6.74 (t,J = 7.4 Hz,1H),6.59 (d,J = 6.2 Hz,1H),5.98 (t,J = 6.8 Hz,1H),5.56～5.18 (m,2H),3.89 (s,3H)。

3i：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：64%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 7.79 (d,J = 6.7 Hz,1H),7.53～7.32 (m,2H),7.26 (s,1H),7.13 (d,J = 8.2 Hz,1H),6.94 (s,1H),6.76 (t,J = 7.1 Hz,1H),6.63 (d,J = 6.4 Hz,1H),5.88 (d,J = 6.5 Hz,1H),5.40 (d,J = 7.0 Hz,2H),3.89 (s,3H)。

3j：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：19%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.07 (d,J = 5.6 Hz,1H),7.30 (t,J = 10.9 Hz,1H),6.89 (s,1H),6.75～6.43 (m,2H),5.74～5.24 (m,1H),4.90 (d,J = 10.5 Hz,1H),3.84 (d,J = 19.1 Hz,4H),2.57 (s,1H)。

3k：黃色粘稠狀液體，產(chǎn)率：36%；1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 8.03 (s,1H),7.34 (d,J = 8.6 Hz,1H),6.89 (s,1H),6.70～6.46 (m,2H),5.34 (s,1H),5.02～4.65 (m,1H),4.22 (s,1H),3.88 (s,3H),2.14 (d,J = 8.0 Hz,1H),1.81 (s,1H),1.21 (s,1H),1.08 (s,1H),0.84 (t,J = 6.9 Hz,3H)。

2 結(jié)果與討論

通過(guò)改變2-((叔丁氧基羰基)氧基)(吡啶-2-基)甲基)丙烯酸甲酯1和硝基苯乙烯2上的基團(tuán)，我們得到了一系列含有不同取代基的中氮茚結(jié)構(gòu)。通過(guò)對(duì)比各個(gè)取代基對(duì)產(chǎn)率的影響，我們得出了以下結(jié)論。當(dāng)硝基苯乙烯上的取代基R苯環(huán)上為給電子基時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率較高，當(dāng)取代基R苯環(huán)上為吸電子基時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率會(huì)有所降低。隨著取代基R苯環(huán)上取代基吸電子能力的增強(qiáng)，反應(yīng)產(chǎn)率越來(lái)越低。當(dāng)取代基R苯環(huán)上為同一種吸電子基團(tuán)時(shí)，鄰位取代對(duì)產(chǎn)率的影響更大。當(dāng)取代基R為呋喃環(huán)的時(shí)候產(chǎn)率與R為苯環(huán)時(shí)相當(dāng)。當(dāng)取代基R為飽和烷烴基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率較差。