曲普瑞林治療特發性中樞性性早熟女童的療效

秦 原，黃小力，楊祿紅

華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院(武漢市婦幼保健院)小兒內分泌遺傳代謝科 武漢 430016

特發性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)是一種內分泌紊亂性疾病，在臨床性早熟類型中較為常見，主要由下丘腦-垂體-性腺軸過早啟動而引起[1]。該疾病多發于女童，主要臨床癥狀為青春期前即出現第二性征或月經初潮，體重與身高迅速增長等，可導致患兒生長發育紊亂[2]。ICPP患兒的性腺發育較健康兒童早，雖然青春期提前到達但總生長時間縮短，骨齡(bone age，BA)與實際生理年齡不符，骨骺提前閉合，導致患兒難以達到理想的成年后身高[3]，因此該疾病的治療包括生理和心理兩方面，主要目標在于患兒成年后能達到理想身高或遺傳靶身高。曲普瑞林是一種人工合成的促性腺激素釋放激素類藥物(gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)，近年來已逐漸應用于ICPP的治療[4]。本研究旨在探討曲普瑞林治療ICPP的療效以及對血清胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、生長激素釋放肽(Ghrelin)、性激素水平的影響，為臨床安全用藥提供科學依據，現將結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2017年1月至2018年8月武漢兒童醫院兒科收治的60例ICPP女童為研究對象。年齡6～12(8.16±1.76)歲，病程4～22(7.25±2.03)個月；青春期發育程度Tanner分期：B2期28例，B3期26例，B4期6例。納入標準：①符合《中樞性(真性)性早熟診治指南》[5]中ICPP的診斷標準。②BA超實際年齡1歲以上。③均于8歲前出現第二性征或10歲前出現月經初潮。④超聲顯示卵巢體積﹥1 mL，同時伴子宮形態改變。⑤患兒家屬均對研究知情且簽署同意書。排除標準：①繼發性中樞性性早熟或合并嚴重臟器疾病患兒。②合并甲狀腺功能低下、營養不良、侏儒癥等。③依從性較差無法遵醫囑完成治療者。④合并心理障礙或精神疾病者。⑤近期接受過其他激素治療者。⑥對研究藥物過敏者。

1.2治療方法所有患兒予以注射用曲普瑞林[輝凌(德國)制藥有限公司生產，規格3.75 mg，批號M10943B]皮下注射，第1針劑量為3.75 mg，第2個月開始，體重≤30 kg者劑量為60～100 μg/kg，體重﹥30 kg者劑量為3.75 mg，每4周注射1次。首劑3個月末復查促性腺激素釋放激素(GnRH)激發試驗，黃體生成素(luteinizing hormone，LH)激發值相當于青春前期值則表示劑量合適，6個月后觀察療效。

1.3觀察指標①分別于治療前、治療6個月后記錄患兒身高、體重、BA、骨齡差值/年齡差值(ΔBA/ΔCA)，采用TW3骨齡評分法[6]預測成年終身高(predicted adult lifelong height，PAH)。②分別于治療前、治療6個月后采集患兒肘靜脈血3 mL，常規分離血清，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法測定IGF-1、Ghrelin水平，IGF-1試劑盒購自上海滬震生物科技有限公司，Ghrelin試劑盒購自上海西唐生物科技有限公司。③分別于治療前、治療6個月后進行GnRH激發試驗，檢測血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)和LH的基礎值和峰值，檢測血清雌二醇(estradiol，E2)水平；檢測儀器為西門子公司生產的化學發光免疫分析儀，檢測方法為放射免疫法。④患兒在治療前、治療6個月后進行B超檢查，記錄子宮體積和卵巢體積。⑤記錄患兒不良反應發生情況。

1.4統計學處理采用SPSS 20.0對數據進行分析。治療前后身高、體重、BA、ΔBA/ΔCA、PAH、血清IGF-1和Ghrelin水平、子宮體積、卵巢體積的比較均采用配對資料的t檢驗；血清E2水平及FSH、LH基礎值和峰值不符合正態分布，以中位數(四分位數)表示，治療前后水平的比較采用配對資料的符號秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1治療前后患兒生長發育指標變化情況經過6個月的治療，與治療前比較，患兒身高、體重、PAH、 BA增加，ΔBA/ΔCA降低。見表1。

2.2治療前后患兒血清IGF-1、Ghrelin水平及卵巢體積、子宮體積變化情況經過6個月的治療，患兒血清IGF-1、Ghrelin水平降低，子宮體積和卵巢體積縮小。見表2。

2.3治療前后患兒血清性激素水平變化情況經過6個月的治療，患兒血清E2水平及FSH、LH基礎值和峰值均降低。見表3。

表1 治療前后患兒生長發育指標的變化

表2 治療前后患兒血清IGF-1、Ghrelin水平及卵巢體積、子宮體積的變化

表3 治療前后患兒血清性激素水平變化情況

2.4不良反應在6個月的治療過程中，1例患兒出現注射部位輕度片狀紅疹伴瘙癢，2例出現輕微的嘔吐等胃腸道不良反應，未予以特殊治療，癥狀自行消失，總不良反應發生率為5.00%(3/60)。

3 討論

性早熟指女童8歲前或男童9歲前出現第二性征的一種疾病，屬于兒科較為常見的內分泌疾病。中樞性性早熟指下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動而導致的疾病，占性早熟90%以上，主要治療包括生理和心理兩大方面[7]。臨床發現性激素過早作用可能導致患兒成年身高的降低，身高在該疾病進展中的損失是治療最為關注的問題之一。

ICPP患兒的生長發育過程同時受到促生長素軸和性腺軸的調控，與正常兒童青春期極為類似，此生理基礎是治療的重要依據[8]。GnRHa在20世紀80年代即被用于中樞性性早熟的治療，取得較好的臨床效果，近年來逐漸成為治療ICPP的首選藥物[9]。曲普瑞林作為人工合成的GnRHa，與其有相同的藥理作用，且在血液中半衰期更長，藥效更持久，因此臨床應用較為廣泛。曲普瑞林對垂體分泌促性腺激素有促進作用，可增加LH、FSH的血液濃度，促進卵巢分泌E2[10]。藥物長期作用可使下丘腦-垂體-性腺軸功能被抑制，性激素水平相應降低，但此為可逆性過程，故曲普瑞林治療ICPP的安全性較高[11]。本研究結果顯示，經過6個月的治療，患兒血清E2水平及FSH、LH基礎值和峰值均顯著低于治療前，提示ICPP患兒經曲普瑞林治療后性激素水平下降，第二性征會明顯減退。而患兒子宮體積和卵巢體積較治療前明顯縮小，也與性激素水平降低有關，再次證實了曲普瑞林對下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用。

本研究對患兒治療前后的生長發育相關指標進行了對比分析，結果顯示，經過6個月的治療，與治療前比較，患兒身高、PAH、體重、BA均增加，ΔBA/ΔCA降低，說明患兒在曲普瑞林治療后BA進展被延緩，生活年齡、身高年齡有追趕BA的趨勢，逐漸回歸至正常發育過程。盡管治療期間患兒生長速度必然減慢，但由于性激素作用被抑制，由此導致的身高損失也被避免，因而患兒PAH會明顯增加，達到理想的治療效果[12-13]。

IGF-1在機體內主要介導生長激素的促生長作用，其水平在青春期呈上升趨勢，雖然在治療過程中患兒的生長速度減緩，血清IGF-1水平降低，但有研究[14-15]認為ICPP患兒生長減慢與血液中IGF-1濃度無關。Ghrelin被證實為生長激素促分泌物受體的內源性配體，是近年來發現的具有促進生長激素釋放作用的小分子活性肽，主要由胃底細胞分泌，作用于腦垂體和下丘腦弓狀核。也有研究[16-17]發現，Ghrelin及其受體在卵巢、胎盤等生殖器官中有分布，可作為一種促性腺軸調節因子參與青春期發育及內分泌調控，其血清水平與年齡、青春期進程呈負相關，青春期前Ghrelin水平較青春期高。相關報道[18-19]稱，ICPP女童血清Ghrelin水平較健康女童高，分析原因認為與性腺軸提前啟動導致性發育早熟有關，但該物質改變是性早熟的結果還是原因尚需進一步深入研究。本研究發現，ICPP患兒經過6個月治療后血清Ghrelin水平較治療前降低，猜想其原因可能與性發育進程被糾正有關。

在6個月的治療過程中，有1例患兒出現注射部位輕微的皮膚瘙癢，未予治療2 d后癥狀自行緩解；治療2個月和4個月時分別有1例出現輕微的嘔吐等胃腸道不良反應，癥狀較輕未予以對癥治療，2～3 d后癥狀自行緩解。雖有不良反應發生但并未對治療造成影響，證實了曲普瑞林治療ICPP具有較高的安全性。

綜上所述，曲普瑞林治療ICPP女童可有效降低其性激素水平，縮小子宮和卵巢體積，并增加PAH，使得過早發育的“青春期”回歸至正常發育過程，且無顯著不良反應，安全性較高，值得在臨床推廣應用。