乳腺癌免疫治療的最新進展

章必成，朱詩聰，宋啟斌

(1.武漢大學人民醫院腫瘤中心，武漢 430060；2.湖北中醫藥大學第一臨床學院，武漢 430065)

在全球范圍內，乳腺癌的發病率已經高居女性惡性腫瘤之首，死亡率亦位于前列。雖然惡性腫瘤治療已經進入免疫治療時代，但乳腺癌的免疫治療卻舉步維艱。2017年，在全球范圍內開展的乳腺癌免疫治療臨床研究仍寥寥無幾。然而，隨著2018年底Ⅲ期IMpassion130研究在歐洲腫瘤內科學會(Eurapean Society of Medical Oncology,ESMO)年會上的發表，乳腺癌正式跨入免疫治療時代。目前，乳腺癌的免疫治療研究主要集中在疫苗、嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor-engineered T cells，CAR-T)治療和免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)等方面。如何合理選擇人群和治療模式，讓更多的乳腺癌患者從免疫治療中獲益，是未來此領域的重點發展方向。

1 乳腺癌的免疫學特征

由于對乳腺癌免疫學特征的研究還很不充分，所以乳腺癌一度被認為是免疫治療的豁免人群。但是，基于以下特征，乳腺癌仍然有從免疫治療中獲益的可能。首先，乳腺癌有較高的腫瘤突變負荷(tumor mutation burden，TMB)。已有研究表明，TMB越高，產生新抗原的數量就越多，作為免疫治療的識別位點就越多。ALEXANDROV等[1]檢測了30種人類惡性腫瘤的突變特征，發現乳腺癌的TMB排名第20位。YARCHOAN等[2]發現在包括乳腺癌在內的27種腫瘤中，TMB與ICIs的療效存在正相關。與其他亞型乳腺癌相比，三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)有更高的突變率[3]。其次，部分乳腺癌高表達程序性死亡分子配體-1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)。在TNBC中，PD-L1陽性表達率約為 20%，高于其他類型的乳腺癌，且表達水平與TNBC的惡性程度呈正相關[4]。接受新輔助化療后的乳腺癌PD-L1表達率為30%，同時PD-L1表達也與腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)密度呈正相關，聯合檢測TILs與PD-L1表達可以預測患者新輔助化療后的病理完全緩解率[5]。此外，有Meta分析顯示在晚期乳腺癌中，PD-L1表達與淋巴結轉移、組織學分級和TNBC呈明顯的相關性，提示PD-L1表達不僅是晚期乳腺癌預后的生物標志物，而且有助于篩選出免疫治療的合適人群[6]。第三，部分乳腺癌腫瘤微環境中存在更多的TILs。研究表明，TNBC[7]和人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽性乳腺癌[8]腫瘤微環境存在更多的TILs，并與預后相關。BECKERS等[9]發現當TNBC中PD-L1的表達顯著升高時，TILs浸潤率也升高，且與較好的臨床預后相關。

2 乳腺癌免疫治療的進展

2.2CAR-T治療 CAR-T治療是一種腫瘤過繼細胞免疫療法，基本原理是利用基因工程修飾T淋巴細胞，使其表達嵌合抗原受體，以非主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)限制性的方式殺傷腫瘤細胞。CAR-T治療目前已在血液系統腫瘤中大獲成功，并有多款CAR-T產品被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批準上市。但是，CAR-T療法在實體腫瘤效果欠佳。目前用于晚期乳腺癌CAR-T治療的靶點包括HER2、cMET和CEA等，相關臨床研究多為Ⅰ或Ⅱ期[12]。CAR-T治療在實體瘤中面臨著許多難點和挑戰，包括：①盡管CAR-T有著識別多個抗原的優勢，但由于它僅能識別細胞表面的抗原，導致實體瘤中癌細胞抗原僅有少數被識別。如何提高對靶抗原的識別效率？②如何保證CAR-T細胞持久地較高水平存在于患者外周血中？③如何使CAR-T細胞有效靶向遷移到腫瘤部位？④如何武裝CAR-T細胞來克服腫瘤微環境對它造成的負面影響？為了解決這些問題，開發新的識別抗原途徑、聯合相關細胞因子、激活共刺激信號、阻斷共抑制信號、聯合其他免疫療法都是未來可行的方向。CAR-T療法在乳腺癌中的療效和安全還需更多的臨床試驗來證明[12]。

2.3ICIs

2.3.1Atezolizumab IMpassion130研究是一項國際多中心、隨機、雙盲的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇一線治療的局部晚期或轉移性TNBC的療效和安全性。研究表明，Atezolizumab聯合化療能降低意向性治療(intention to treatment，ITT)人群以及 PD-L1 陽性人群的疾病惡化或死亡風險，顯著改善PFS。這是全球首個在晚期TNBC患者人群中公布陽性結果的Ⅲ期免疫治療研究[13]。研究共入組TNBC患者902例，隨機接受一線Atezolizumab聯合白蛋白紫杉醇治療對比安慰藥聯合白蛋白紫杉醇治療。結果顯示，在ITT人群中，聯合治療組的無進展生存期(progression free survival，PFS)為7.2個月，對照組為5.5個月(HR=0.8，P=0.002 5)；在PD-L1陽性人群中，聯合治療組中位PFS為7.5個月，對照組為5個月(HR=0.62，P<0.000 1)。在12.9個月的隨訪中，PD-L1陽性患者的總生存(overall survival，OS)從15.5個月延長至25.0個月。兩組最常見不良反應的發生率相似。

2.3.2Pembrolizumab Pembrolizumab治療乳腺癌的臨床研究多為Ⅰ或Ⅱ期。Ⅱ期KEYNOTE-086研究將接受Pembrolizumab單藥治療的晚期TNBC患者分別納入兩個隊列，隊列A為既往接受過治療的晚期TNBC患者，不論PD-L1表達量；隊列B為PD-L1陽性晚期一線治療的TNBC患者。隊列A中總體人群、PD-L1陽性和PD-L1陰性人群的客觀有效率(overall response rate，ORR)均為4.7%～4.8%，PFS為1.9～2.0個月，但PD-L1陽性人群的OS為28.3個月，明顯高于總體人群和PD-L1陰性人群。隊列B患者的ORR為23.1%，有臨床意義的緩解持續時間可達10.4個月；雖然患者的PFS仍僅為2.1個月，但中位OS達到19.2個月，而且最佳療效為穩定以上的患者的OS更長。因此，該研究提示Pembrolizumab在一線和PD-L1陽性的晚期TNBC患者中療效最佳[14-15]。由于Pembrolizumab單藥治療晚期乳腺癌療效有限，近年來陸續開展了一些聯合治療的研究。2018年，ASCO年會上報道了Pembrolizumab聯合PARP抑制劑Niraparib治療轉移性TNBC的Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162研究的初步結果[16]。結果顯示，入組的54例患者中，12例檢測出BRCA突變，9例檢測不出/結果不確定。ORR為29%，DCR為49%。13例客觀緩解患者中10例持續緩解，13例患者接受了6個月以上的治療(6例BRCA突變，5例BRCA野生型，2例BRCA未知)；11例患者仍在接受治療。BRCA突變的中位PFS為8.1個月。PD-L1陽性患者ORR為33%，而PD-L1陰性患者僅為15%。該研究初步證實，無論BRCA1/2突變或PD-L1狀態或有無鉑類藥物的使用，PARP抑制劑聯合PD-1單抗治療轉移性TNBC有良好的效果。

2.3.3Nivolumab 由于PD-1/PD-L1抑制劑治療晚期TNBC的反應率較低，且主要集中于某個亞群，因此，策略性地使腫瘤微環境改變，從而調整對PD-1/PD-L1抑制劑的敏感性可能是一種行之有效的方式。2018年ASCO會議報道Ⅱ期TONIC 研究，即Nivolumab治療誘導腫瘤微環境改變后TNBC臨床研究的第一階段結果[16]。入組接受過3線以內姑息性化療的浸潤性TNBC，隨機化后分為5個誘導治療組：一組接受放療8Gy照射3次，放療一個轉移灶；一組每周給予多柔比星15 mg，共2周；一組每日口服環磷酰胺50 mg·d-1；一組給予順鉑，每周40 mg·(m2)-1，共2周；最后一組不接受誘導治療。誘導期后，所有患者接受Nivolumab治療，直至疾病進展或不耐受。誘導期結束后共66例患者可用于評價。基線顯示患者入組前未使用、使用1線、2線以上治療的分布分別為23%，45%，32%。整體ORR為20%，其中2例CR，11例PR。4個誘導治療組的ORR分別為8%，35%，8%和23%，無誘導治療組的ORR為17%。這項籃式研究表明，在短期放療或低劑量化療誘導后進行Nivolumab治療是有效的。

2.3.4ICIs的不足與未來 概覽目前已有的臨床研究數據，PD-1/PD-L1抑制劑目前仍主要應用于晚期TNBC或HER2+乳腺癌治療當中。不同臨床研究的療效存在差異，可能原因包括：樣本量較小、PD-L1定義不一致、研究目標人群基線特征差異等。因此，期待更大樣本量、統一標準的臨床研究帶來更多循證醫學證據。目前正在進行的臨床研究試圖在以下方面有所突破：①尋找預測標志物進行精準治療。目前與免疫治療療效相關的預測因子包括TILs、PD-L1、TMB和微衛星不穩定性(microsatellite instability，MSI)等。但迄今為止，除了有少量關于PD-L1與乳腺癌免疫治療療效關系的數據外，其余幾個指標均有待進一步觀察。②尋找更加有效的聯合治療方案。除了化療、抗HER-2 靶向治療和PARP抑制劑外，乳腺癌的免疫治療還可聯合放療、CDK4/6 抑制劑或第二種免疫治療等。聯合其他治療方法、擴大樣本量、進一步開展Ⅲ期臨床研究是未來的研究方向。③探索免疫治療在不同分子分型的乳腺癌患者中的療效。④探索免疫治療在新輔助及輔助治療階段的療效[17]。

3 結束語

免疫治療正在引領腫瘤治療的風向。基于對乳腺癌免疫學特征的認識，乳腺癌仍然有從免疫治療中獲益的可能。雖然疫苗、CAR-T治療和ICIs這三大免疫療法取得了一定的成就，但乳腺癌的免疫治療仍存在很多尚未解決的問題。乳腺癌的免疫學特征還需進一步探索，免疫治療的方案還需進一步優化。