2001—2011年我國農村地區醫院急性心肌梗死患者院內他汀類藥物的應用*

嚴小芳，張海波，劉佳敏，孫穎，胡爽，李希，蔣立新

(中國醫學科學院北京協和醫學院、阜外醫院國家心血管疾病臨床醫學研究中心，北京 100037)

隨著人口增長和老齡化加劇，自2005年開始，心血管疾病已經成為非傳染性疾病的首要死因[1]。急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是心血管疾病的危急重癥，以高發病率和高病死率為特點，嚴重威脅國民健康。據世界銀行發布的報告顯示，我國AMI罹患例數2010年約為810萬例，預計至2030年將激增至2260萬[2]。我國農村地區人口多，醫療資源配置、醫療服務、臨床治療指南的依從性等方面，落后于城市地區[3-6]。農村地區心血管疾病的死亡率呈逐年攀升趨勢[4]。冠心病醫療結果評價和臨床改善研究—回顧性AMI研究結果顯示，2011年我國農村地區AMI患者住院例數比2001年增加了4.5倍。我國農村地區AMI患者死亡率在2007、2009和2011年小幅超過城市地區后，于2012年開始大幅超過城市平均水平[7]。多項大規模隨機對照臨床試驗薈萃分析的結果均證明，持續使用他汀類藥物降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平，能夠使主要心血管事件(AMI或冠脈死亡，卒中，冠脈血管重建)發生率下降，LDL-C水平每降低1 mmol·L-1，心血管事件風險降低五分之一[8-11]。因此，國內外指南均一致推薦，所有無禁忌證的AMI患者，院內需盡早接受他汀類藥物治療，且無需考慮膽固醇水平[12-18]。科學使用他汀類藥物能夠減少心血管疾病負擔，且他汀類藥物容易獲取，臨床使用簡單，在我國農村地區AMI患者中進行規范治療至關重要。使用冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究—回顧性AMI研究的數據，嘗試從全局的視角分析2001—2011年，我國農村地區醫院AMI患者院內他汀類藥物應用變化趨勢和影響因素，以期望發現農村地區影響他汀類藥物使用的關鍵影響因素，改善醫療質量，為醫療機構、管理部門制定行之有效的醫療質量改善措施提供科學依據，改善AMI患者預后，減輕疾病的經濟負擔。

1 對象與方法

1.1研究設計 冠心病醫療結果評價和臨床轉化研究—回顧性 AMI 研究總體設計方案已于2013年發表[19]。基于該研究平臺中建立的具有我國農村地區代表性的AMI 住院患者隊列，通過統一的病歷掃描及信息提取獲取數據。通過兩階段的整群隨機抽樣獲得具有代表性的患者概率樣本。研究選取間隔5年的3個時間點2001、2006和2011年作為研究年份。由于在這三個時間節點前后，國家醫改政策、疾病行業指南均發生了重要變化，可能影響AMI診療模式和患者預后結局等。第一階段，采用簡單隨機抽樣的方法抽取我國農村地區醫院。第二階段，按照入院時間的先后排序，采用系統隨機抽樣方法從抽中的醫院中抽取2001、2006和2011年的AMI住院病歷。按照中國政府的官方行政區劃標準(而不是地區人口密度)，將“鄉村地區”的縣級醫院定義為我國農村地區醫院，如果被抽中的鄉村地區內沒有可以提供AMI住院治療服務的縣級醫院，那么該地區將由相鄰的人口數最多的鄉村地區醫院代替。

1.2研究對象 研究對象限定為我國農村地區醫院住院患者出院診斷為AMI，且無他汀類藥物使用禁忌證的人群。

1.3變量及變量定義 研究數據變量包括人口學特征(年齡、性別)、心血管病危險因素(高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙)，疾病既往史(冠心病、缺血性卒中、出血性卒中)，入院時臨床特征(胸痛、心臟驟停、心源性休克)，AMI類型(非ST段抬高型心肌梗死、ST段抬高型心肌梗死)，LDL-C水平、他汀類藥物的劑量、種類等。根據醫囑的記錄判定患者院內是否使用他汀類藥物，種類和劑量以患者出院前或院內死亡前最后一次開具他汀類藥物的醫囑為準。中等及以上強度他汀類藥物治療是指預期降LDL-C≥ 20%。血脂水平根據住院記錄中第一次血脂檢測結果，對于未記錄血脂水平的患者，則認為此類患者未檢測血脂。血脂異常定義為患者血脂異常病史或本次住院檢測血清總膽固醇(total cholesterol，TC)>5.18 mmol·L-1或LDL-C≥3.37 mmol·L-1，或男性高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)<1.04 mmol·L-1，或女性HDL-C <1.30 mmol·L-1。

1.4統計分析 使用頻數和百分比報告分類變量。采用卡方檢驗評估接受和未接受他汀類藥物治療的患者間的差異。年齡和LDL-C水平依據具有臨床意義的界值進行分組，年齡分為<55、55～<65、65～<75和≥75歲，缺失的年齡(0.1%)以中位數補充，LDL-C水平分為<1.81、1.81～<2.60、2.60～3.37和>3.37 mmol·L-1。為估算出3個研究年份我國農村地區醫院他汀類藥物的使用情況，對我國農村地區醫院他汀類藥物每年的使用率進行加權計算，以調整不同抽樣概率的影響。每個研究病歷的抽樣權重與其在醫院內的抽樣比例成反比。采用Cochran-Armitage 檢驗不同時間他汀類藥物使用率變化趨勢。為反映當前診療模式，采用多水平logistic回歸模型探討2011年他汀類藥物使用的影響因素，同時采用廣義估計方程調整同一家醫院內患者的同質性。在多水平的logistic回歸模型中，報告了相應的比值比(OR)和95%置信區間(CI)。所有統計推斷均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。數據分析使用SAS軟件(9.2版)。

2 結果

2.1研究對象 我國農村地區醫院共計2195家，排除185家非中心醫院，候選2010家醫院。通過簡單隨機抽樣方法，從東部、中部和西部地區各抽中35家，共抽取醫院105家，其中，2家醫院因未收治AMI患者而無法參與，4家醫院拒絕參加本研究，最終99家醫院參與研究。根據系統隨機抽樣原則，抽取2001、2006和2011年AMI病歷7111份，獲得6979份病歷(98.1%)。排除入院24 h出院，轉出和死亡例數共607例，最終入選患者5664例，均無他汀類藥物使用禁忌證。研究協作醫院和病歷的入選流程圖詳見圖1。

2.2研究對象特征 我國農村地區醫院適宜他汀類藥物治療的5664例AMI住院患者中，65～74歲占30.5%，男性占69.2%，血脂異常占55.9%，有冠心病史占20.6%，高血壓占44.5%，目前正在吸煙占32%，院內未測量LDL-C的患者占25.7%，STEMI患者占87.3%。見表1。

2.3他汀類藥物使用變化趨勢 我國農村地區AMI患者院內他汀類藥物的使用率從2001年的12.8%增加到2006年的60.4%和2011年的84.3%(趨勢P值<0.001)。見圖2。

2.4不同LDL-C水平患者他汀類藥物使用情況 2001—2011年，不同LDL-C水平及未測量LDL-C的患者中，他汀類藥物使用率均隨年份大幅提高(趨勢P值<0.001)。各LDL-C水平，他汀類藥物的使用率3個年份間的差異也已逐漸縮小。見圖3。

2.5他汀類藥物種類的變化 2001—2011年，他汀類藥物使用的種類發生了顯著變化。辛伐他汀所占比例最高，從2001年37.1%(使用率約為4.8%)升高至2006年的49.6%(使用率約為29.9%)和2011年的50.9%(使用率約為42.9%)。阿托伐他汀的增長率最高，所占比例從2001年的1.9%上升至2011年的32.7%(使用率約為27.6%)，增長率高于所占比例最高的辛伐他汀。氟伐他汀和洛伐他汀類所占比例和使用率下降。2011年開始，瑞舒伐他汀開始使用，所占比例為2.7%。見圖4。

圖1 研究協作醫院和患者入選流程圖

Fig.1FlowDiagramofscreeninghospitalsandpatientsinthisstudy

2.6中等及以上強度他汀類藥物使用變化趨勢 在使用他汀類藥物的3876例中，168例未記錄劑量，3708例患者納入劑量分析。2639(71.2%)使用了中等及以上強度他汀類藥物。使用率從2001年的15.3%上升至2006年的55.7%和2011年78.8%(趨勢P值<0.001)。見圖5。

2.72011年影響他汀類藥物使用的因素 2011年的多因素回歸分析發現，心血管危險因素(高血壓)、入院狀態(胸痛)、LDL-C水平均會影響他汀類藥物使用。未測量LDL-C[OR=0.8；95%CI(0.5，1.3)P=0.345]的AMI患者不容易接受他汀類藥物治療。LDL-C≥1.81 mmol·L-1更容易接受他汀類藥物治療[LDL-C 1.81～2.59，OR=1.4，95%CI(1.0，1.9)P=0.043；LDL-C 2.6～3.37，OR=1.7，95%CI(1.2，2.6)，P=0.007；LDL-C>3.37，OR=1.8，95%CI(1.0，3.3)P=0.057]。見圖6。

3 討論

本研究通過對代表我國農村地區的AMI住院患者樣本進行分析發現：2001—2011年間，農村地區醫院AMI患者院內他汀類藥物使用率顯著提高，從2001年的12.8%增加到2011年84.3%，增長了約6.5倍；使用他汀類藥物的患者中，中等及以上強度他汀類藥物使用率從2001年15.3%上升至2011年的78.8%，增長了約5倍；患者如未檢測LDL-C，醫生不傾向推薦服用他汀類藥物，有胸痛癥狀、有高血壓以及LDL-C≥1.8 mmol·L-1的AMI患者相對于其他患者接受他汀類藥物治療機會大。10年間，我國農村地區醫院AMI患者他汀類藥物的使用率大幅提高，這充分說明了既往10年我國農村地區他汀類藥物診療的規范性和藥物的可及性大幅提高。結合2001—2011年間，我國醫療衛生事業的發展和醫務工作人員專業水平的提升，推測他汀類藥物使用率提高的原因包括：①2004年開始，國內外指南都一致推薦，AMI患者院內需要盡早使用他汀類藥物，不需要考慮膽固醇水平。2004年美國心臟病學會/美國心臟協會(american college of cardiology，ACC / american heart association，AHA)修訂的ST段抬高型心肌梗死患者管理指南，建議STEMI患者出院時需要給予他汀類藥物治療[20]。根據一項在我國三甲醫院開展的回顧性研究結果顯示，ACC/AHA修訂的AMI治療指南發布的前后2年，AMI患者院內他汀類藥物的使用率分別為82.4%和87.7%(P<0.01)[21]；2007版《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療》和2010版《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》均一致推薦所有無禁忌證的AMI患者，在入院后應盡早開始他汀類藥物的治療[14-15]。②醫療服務保障制度逐步健全。2002年，我國政府開始推行新型農村合作醫療試點工作，至2003年，農村地區醫保覆蓋率達到21%，2011年農村人口醫保覆蓋率達到97.5%。隨著國家醫保制度的健全，患者自付費用的減少，也會促使藥物使用規范性提高[3，22]。③臨床醫生對他汀類藥物的認同。隨著AMI治療指南不斷更新，醫生逐漸關注并遵循指南的推薦，認同在AMI患者院內使用他汀類藥物。2012年的一項全國心內科醫生的調查顯示，2010年93%以上的醫院在急性冠脈綜合征患者住院24 h內選擇使用他汀類藥物，而1998年的調查結果顯示僅有極個別的醫院會在此類患者中選擇使用他汀類藥物，醫生的認知度不斷提高[23]。④他汀類藥物被列入國家基本藥物目錄。2009年9月21日頒布實施的《國家基本藥物目錄(基層醫療衛生機構配備使用部分)》，已將辛伐他汀編入。

表1 我國農村地區醫院AMI住院患者特征

STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死

STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction；NSTEMI: Non-ST elevated myocardial infarction

圖2 我國農村他汀類藥物使用變化趨勢

Fig.2TendencyofstatinutilizationinruralChina

圖3 我國農村不同LDL-C水平他汀類藥物的使用率

Fig.3ProportionofstatinutilizationaccordingtoLDL-ClevelsinruralChina

圖4 我國農村他汀類藥物種類變化

Fig.4ChangesinthetypeofstatinsinruralChina

圖5 我國農村AMI患者中等及以上強度他汀類藥物使用變化趨勢

Fig.5UtilizationtendencyofstatinwithmoderateorhighpotencyinAMIpatientsinruralChina

圖6 我國農村他汀類藥物使用影響因素

Fig.6InfluencingfactorsonstatinutilizationinruralChina

值得注意的是，盡管我國農村地區他汀類藥物的整體使用率已經超過80%，使用他汀類藥物的患者中，中等及以上強度他汀類藥物的使用率接近80%。2011年依然還有超過10%的適宜人群未使用他汀類藥物，且使用他汀類劑量依然不足，低于全國平均水平[24]。因此，仍然需要關注：①10%以上的未使用率。在無任何禁忌證的患者中，每10例中依然有1例院內未使用他汀類藥物。②目前院內超過10%的未使用率，患者長期堅持服藥率會不會更低？中國急性冠狀動脈綜合征臨床路徑研究結果顯示，急性冠脈綜合癥患者他汀類藥物的依從性從院內的80.4%，下降至出院后6個月的65.8%，以及12個月的59.4%[25]。另據2012年一項調查結果顯示，我國城市心血管疾病患者他汀類藥物長期使用率為61.0%[26]。由此可以推測，由于我國農村地區醫療資源配置不足，患者對二級預防重要性認識不足等原因，會導致他汀類藥物長期使用率比城市更低。③強化他汀類藥物使用率為65.47%，亟需提高。可能與醫生對患者使用強化他汀類藥物安全性擔憂，醫生認為亞裔人群使用高劑量他汀類藥物后耐受差等原因而不選擇強化他汀類藥物治療[27]。所以，需要醫療衛生機構，行政管理部門予以重視，通過建立和完善培訓和質量考評體系，督促醫生遵循臨床指南的推薦。不僅要確保無禁忌證的AMI患者在院內都能夠給予他汀類藥物正確的用藥指導，還需要通過出院用藥指導、健康宣教，定期隨訪等方式，提高患者長期服藥的依從性。

本研究發現2001、2006和2011年，LDL-C>3.37 mmol·L-1的患者他汀類藥物使用率明顯高于其他LDL-C水平患者，這可以看出，盡管國內外指南都一致推薦，不論患者LDL-C起始水平如何，均需要接受他汀類藥物治療。但仍然有一部分醫生將LDL-C水平作為他汀類藥物使用的依據。既往十年，占主導地位的他汀類藥物種類發生了更換，逐步選擇降脂效能由弱到中等再到強的他汀類藥物，符合臨床試驗的證據和指南的推薦，即患者獲益幅度與降脂強度正相關，也可能與《國家基本藥物目錄》中收錄的藥物種類有關。2011年多因素回歸分析發現，他汀類藥物的使用率與患者年齡、性別、疾病既往史、AMI類型無關。有胸痛癥狀和高血壓的AMI患者，接受他汀類藥物治療機會大，可能是由于醫生容易識別胸痛癥狀典型的AMI患者。同樣，高血壓作為一個重要的危險因素，醫生的臨床關注度會更高。所以推測，這兩類患者更容易被重視，能夠接受更規范的治療。25.7%的患者院內未測量LDL-C水平，這些患者接受他汀類藥物治療的可能性小，這也與之前的研究結果一致[28-29]。患者LDL-C≥2.6 mmol·L-1與LDL-C<2.6 mmol·L-1相比更傾向于他汀類藥物治療，由此可以看出部分醫生并沒有根據患者疾病的風險選擇他汀類藥物，而是參考患者的血脂水平決定是否給予患者他汀類藥物治療。因此，還需要普及無論LDL-C初始水平如何，都需要給予此類患者他汀類藥物治療以降低再發心血管病事件的風險。

本研究為回顧性病例登記研究，研究數據受AMI患者住院病歷質量的限制，但他汀類藥物使用情況來自醫囑記錄，相對可靠，因此，并不影響院內他汀類藥物使用情況的分析。本研究可能存在病歷中對禁忌證記錄不完整的情況，但由于他汀類藥物禁忌證較少見，因此，這種局限性對結果的影響非常小。

志謝：感謝中國牛津國際醫學研究中心研究團隊和美國Yale-New Haven Hospital Center for Outcomes Research and Evaluation 在研究設計方面的合作貢獻，感謝皮軼、劉佳敏、烏漢、張海波、杜雪、關文池、郭遠林、楊陽、孫穎、王思銘、李麗等參與數據采集。感謝HARLAN M KRUMHOLZ，FREDERICK A MASOUDI，JOHN A SPERTUS，YONGFEI WANG，XIAO XU，NIHAR R DESAI，JOSEPH S ROSS，KHURRAM NASIR，ZHENQIU LIN，SHUXIA LI，HAIQUN LIN等在數據分析方面給予的建議。