抗生素不同給藥途徑聯合牙周基礎治療在廣泛型侵襲性牙周炎中的臨床療效分析

楊善麟，楊 番

(上海滬東醫院口腔科，上海 200129)

侵襲性牙周炎(aggressive periodontitis，AgP)是一種慢性非特異性的牙周炎癥，根據患牙的分布可分為局限型侵襲性牙周炎和廣泛型侵襲性牙周炎(generalized aggressive periodontitis，GAgP)[1]，后者在我國的發病率更高，危害更大[2]，能在短期內破壞牙槽骨，喪失牙周附著，嚴重影響患者的生存質量[3]。目前GAgP的治療原則與慢性牙周炎基本相同，患者需進行齦上潔治、齦下刮治與根面平整等牙周基礎治療，通過機械治療幫助牙周組織的再附著[4]，但單純機械治療有局限性，臨床上常應用抗生素來抑制或清除牙周致病菌，以提高臨床療效。在牙周炎患者的基礎機械治療中通過輔助應用相關的抗菌藥物，可使藥物的作用深達牙周袋底，并能有效消除侵入患者牙周袋壁上頜口腔黏膜中的致病菌，對于單純機械治療的方案效果更加顯著。本研究旨在比較抗生素不同給藥途徑聯合牙周基礎治療GAgP的應用效果，為臨床提供參考依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年1月至2018年12月上海滬東醫院口腔科收治的126例GAgP患者為研究對象。入選標準：①符合1999年Armitage[5]國際研討會提出的牙周疾病和狀況分類系統中GAgP的診斷標準；②近半年內未服用任何抗生素；③既往未接受正畸治療，且近1年內未接受牙周治療；④臨床資料完整可靠。排除標準：①全口牙不足25顆；②對四環素類藥物等抗生素過敏；③合并心、肝、腎等臟器的嚴重疾病或全身系統性疾病史；④吸煙者；⑤妊娠期婦女。上述患者根據治療方法不同分為局部組、全身組、對照組，各42例，患牙數分別為526顆，498顆，515顆。各組患者的性別、年齡、體質指數、患牙的位置分布比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。本研究方案及方法經上海滬東醫院醫學倫理委員會批準，標本的采集過程以及研究方法均符合赫爾辛基宣言，患者本人或家屬均簽署了書面《知情同意書》。

1.2方法 患者確診后均給予牙周基礎治療，首先對患者進行口腔的衛生指導，如正確刷牙、使用牙線等，然后在Primacaine(碧蘭麻)局部麻醉下完成徹底的齦上潔治、齦下刮治和根面平整術，并用3%過氧化氫沖洗牙周袋。在此基礎上，局部組選擇牙周探診深度(probing depth，PD)>5 mm的位點，將2%鹽酸米諾環素軟膏(Sunstar INC Japan生產，批號：H20100244)通過注射器注入牙周袋的底部，注意注射速度不能過快，直到齦緣處可見軟膏，給藥后1 h內禁食、禁止漱口，每周注射1次，連續給藥4周；全身組患者口服阿奇霉素，每次0.5 g，每日1次，飯后2 h服用，連用3 d。

表1 各組GAgP患者基線資料比較

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；對照組：給予牙周基礎治療；局部組：給予牙周基礎治療聯合米諾環素局部注射；全身組：給予牙周基礎治療聯合口服阿奇霉素；a為F值，余為χ2值

1.3觀察指標

1.3.1牙周療效 全部患者在治療前、治療后6周進行牙周療效評估，選擇PD≥5 mm位點進行觀察，每顆牙記錄近中頰、頰正中、遠中頰和舌正中4個位點，評估牙周相關指標:出血指數(bleeding index，BI)、菌斑指數(plaque index，PLI)、臨床附著喪失(clinical attachment loss，CAL)、PD。BI是用牙周探針輕探入牙周袋底，取出探針30 s后觀察有無出血，總分0～5分，分數越高表明出血情況越嚴重。PLI是通過肉眼直接觀察與探針探查來確定齦緣附近牙面的菌斑量，總分0～3分，分數越高表明菌斑量越多。CAL、PD分別是指袋底至釉牙骨質界的距離、齦緣至袋底或齦溝底的距離。

1.3.2血清炎癥指標與生化指標 在治療前、治療后6周，采集全部患者的清晨空腹靜脈血5 mL，采用雙抗體夾心聚合酶鏈反應法檢測腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)、高敏C 反應蛋白(high-sensiti-vity C-reaction protein，hs-CRP)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

2 結 果

2.1各組患者治療前后牙周相關指標比較 三組間BI、PLI、CAL、PD比較差異均有統計學意義(P<0.01)，各組治療后BI、PLI、CAL、PD均明顯低于治療前(P<0.01)，局部組降低更顯著(P<0.01)，各時間點間BI、PLI、CAL、PD差異均有統計學意義(P<0.01)，各指標組間和時點間交互作用比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2各組患者治療前后血清炎癥因子水平比較 各組間TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6比較差異均有統計學意義(P<0.01)，各組治療后TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6均低于治療前(P<0.01)，局部組降低更顯著(P<0.01)，各時點間TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6比較差異均有統計學意義(P<0.01)，組間和時點間交互作用比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

組別例數BI (分)治療前治療后PLI (分)治療前治療后CAL (mm)治療前治療后PD (mm)治療前治療后對照組423.41±0.452.05±0.322.75±0.661.90±0.346.73±1.985.32±1.126.40±1.324.86±1.27局部組423.23±0.531.63±0.692.66±0.511.19±0.396.69±1.883.82±0.526.39±1.533.06±0.83全身組423.33±0.501.86±0.232.53±0.561.39±0.436.83±1.964.13±0.646.59±1.663.39±1.02 組間F=15.231 P<0.001F=16.012 P<0.001F=18.023 P<0.001F=20.124 P<0.001 時點間F=20.031 P<0.001F=22.331 P<0.001F=16.331 P<0.001F=15.336 P<0.001 組間·時點間F=2.332 P=0.152F=1.053 P=0.166F=1.077 P=0.157F=1.665 P=0.167

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；BI：出血指數；PLI：菌斑指數；CAL：臨床附著喪失；PD：牙周探診深度；對照組：給予牙周基礎治療；局部組：給予牙周基礎治療聯合米諾環素局部注射；全身組：給予牙周基礎治療聯合口服阿奇霉素

組別例數TNF-α(ng/L)治療前治療后PCT (μg/L)治療前治療后hs-CRP (mg/L)治療前治療后IL-6 (mg/L)治療前治療后對照組4250.65±8.0335.46±4.0620.01±4.2012.21±2.3225.36±4.8115.33±2.3630.41±5.5615.32±2.45局部組4250.33±5.3919.69±3.9620.09±3.098.69±1.9325.33±2.819.93±1.8130.39±2.5613.93±2.01全身組4255.69±8.3623.39±8.8918.59±3.6910.23±5.0823.98±4.0312.33±5.1928.13±4.0511.69±4.33 組間F=16.235 P<0.001F=17.332 P<0.001F=19.022 P<0.001F=16.339 P<0.001 時點間F=19.556 P<0.001F=20.036 P<0.001F=17.432 P<0.001F=18.475 P<0.001 組間·時點間F=2.065 P=0.165F=1.374 P=0.184F=1.366 P=0.173F=1.399 P=0.109

GAgP：廣泛型侵襲性牙周炎；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；PCT：降鈣素原；hs-CRP：高敏C 反應蛋白；IL-6：白細胞介素-6；對照組：給予牙周基礎治療；局部組：給予牙周基礎治療聯合米諾環素局部注射；全身組：給予牙周基礎治療聯合口服阿奇霉素

3 討 論

GAgP是一種臨床上較少見的嚴重牙周炎，好發于年輕女性，其主要特征是在短時間內快速、嚴重地破壞牙周組織，表現為牙周附著的快速喪失與牙槽骨的快速吸收，引起牙齒松動、移位與脫落，牙周組織的破壞速度是慢性牙周炎的3～4倍，常累及全口的多數牙齒，病變廣泛，不僅影響患者的咀嚼功能，還嚴重影響患者的心理健康和生存質量，近年來越來越受到牙周科醫師的關注。目前認為，牙齦卟啉單胞菌、福賽坦菌、放線放線桿菌等特定的微生物感染是GAgP的關鍵致病因素，這些微生物及其毒素能引起局部的免疫反應，釋放一系列炎癥因子[6-10]，故早期抑制或徹底清除病原微生物，長期保持牙周組織的環境健康是GAgP的治療目的。與慢性牙周炎類似，GAgP患者同樣需要牙周基礎治療，主要指齦上潔治、齦下刮治和根面平整術，干擾致病菌的生態環境，清除可疑的致病菌，實現牙周組織的再附著，是GAgP的基礎治療手段，臨床應用廣泛。但由于齦下牙根面的解剖結構較為復雜，單純實施牙周的機械治療效果有限，致病菌的清除率不高，且容易復發，尤其是已侵入牙周結締組織者。對此，臨床上常聯合應用抗生素治療，包括局部注射和口服兩種給藥途徑，各有優缺點。

在全身用藥方面，口服阿莫西林和甲硝唑是AgP的常用治療方案，阿莫西林是一種半合成青霉素類廣譜β-內酰胺類抗生素，對溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、葡萄球菌、流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌、糞腸球菌等多個細菌敏感，而甲硝唑主要用于厭氧菌引起的系統或局部感染，兩者聯合后擴大了抗菌譜，抗菌效果顯著。但兩者的不良反應均較嚴重，甲硝唑能引起皮疹、胃腸道不適、頭痛、粒細胞減少、潮紅、腸痙攣、肝毒性等，且有致畸作用，不適合于妊娠期和哺乳期婦女；阿莫西林也較容易引起過敏、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應，故兩藥聯用后的應用范圍較窄，容易出現患者不耐受，尤其是需要長期服藥者，這也是近年來局部給藥越來越受到臨床重視的原因之一。阿奇霉素是一種半合成、廣譜的大環內酯類抗生素，對厭氧菌、多數革蘭陰性菌、產黑色素類桿菌、螺旋體和一些非典型致病菌等具有很強的抗菌活性，具有組織滲透性佳、半衰期長、抗菌作用強等優點，且不良反應較弱，基本無明顯的過敏反應。而作為AgP患者齦下菌斑的常見可疑致病菌牙齦卟啉單胞菌與福賽坦菌均為專性厭氧的革蘭陰性菌，對阿奇霉素的敏感性均較高[11]，故阿奇霉素適合于AgP的抗菌治療。阿奇霉素的組織滲透性較強，能有效滲透進口腔生物膜，抑制多糖的合成，從而阻止菌斑生物膜的生成，降低細菌的黏附能力，這也是甲硝唑+阿莫西林治療方案的優勢，且阿奇霉素能被吞噬細胞所攝取，能長時間在炎癥組織中釋放，故在局部牙周炎癥組織中的藥物濃度同樣較高[12]。此外，阿奇霉素的全身毒性較弱，不良反應較少，故治療依從性更好，應用范圍較廣。國內已有研究證實，AgP患者在牙周基礎治療后口服阿奇霉素與口服甲硝唑+阿莫西林的效果比較差異無統計學意義，兩者治療后的BI、PD、CAL比較差異無統計學意義[13]。

米諾環素又稱為美滿環素，是一種抗菌作用最強的四環素類抗生素，其抗菌譜廣泛，具有較強的組織穿透力，對大多數牙周致病菌敏感[14]，且能抑制膠原酶，促進牙周組織再生長，適合于牙周炎的治療[15]。由于全身應用米諾環素的不良反應較多，臨床上常采用局部注射的給藥途徑，米諾環素也成為當前AgP等牙周炎局部用藥的首選藥物，局部給藥能明顯升高牙周袋內的藥物濃度，延長作用時間，且血藥濃度較低，不良反應相對較小，臨床應用廣泛[16-18]。肖艷等[19]研究表明在常規治療的基礎上局部輔助米諾環素軟膏對AgP的療效顯著，能改善血清CRP、TNF-α和IL-17等炎癥因子水平。但局部應用米諾環素也有不足之處，如引起皮膚的局部色素沉著，出現黑舌等，這可能與其引起口腔菌群失調有關。

關于抗生素的局部用藥與全身用藥，仲琳等[20]研究比較了GAgP患者牙周基礎治療后局部應用米諾環素與口服甲硝唑+阿莫西林這兩種方案的應用效果，結果表明與單純牙周基礎治療相比，抗生素的兩種給藥方式均能明顯提高GAgP的臨床療效，但短期內兩者的應用效果無明顯區別。目前國內比較GAgP患者局部應用米諾環素與口服阿奇霉素的研究較少。本研究結果顯示，局部組和全身組治療后的牙周相關指標BI、PLI、CAL、PD及血清TNF-α、PCT、hs-CRP、IL-6炎癥因子水平均顯著低于治療前及對照組治療后，且局部組的治療效果更佳。提示兩種治療方案均有明顯的臨床療效，但局部用藥具有靶向作用，治療效果更佳。

局部應用抗生素能明顯減少注射部位的細菌量，減輕炎癥反應，避免全身用藥的不良反應，安全性較高，但其只能在牙周袋內進行注射給藥，無法作用于定植在頰部、扁桃體、舌背等黏膜處的細菌，作用范圍較窄，且治療周期長，每周注射1次，需連續給藥4周。而口服抗生素能讓藥物通過血液達到口腔多個部位的黏膜處，進一步抑制致病菌的入侵與在袋內的再定植，預防病變復發，還能減少疾病活躍的位點，有助于長期控制病情，且口服阿奇霉素只需連用3 d，用藥依從性較高，但全身給藥后牙周袋內的藥物濃度相對較低，且更容易引起機體的菌群失調，不良反應也相對較多。局部用藥可能更適合于全口受累牙數較少，或不能口服抗生素、有藥物過敏史的患者，而全身用藥可能更適合于牙感染位點較多、局部用藥仍不能控制者，可在選擇局部用藥基礎上聯合全身用藥，提高臨床療效，防止炎癥復發。值得注意的是，抗生素的應用對于GAgP均是輔助治療方法，單用任何抗生素都不能有效治療GAgP，需在用藥前實施徹底的齦上潔治、齦下刮治和根面平整術，通過機械治療來清除菌斑牙石，破壞菌斑的生物膜結構，同時需進行口腔衛生的健康宣教與指導，加強對菌斑的控制。

綜上所述，局部注射米諾環素、口服阿奇霉素這兩個抗生素給藥方案聯合牙周基礎治療對GAgP均有顯著的治療效果，局部應用抗生素能明顯改善牙周相關指標與炎癥反應，治療效果更加明顯。