減重手術對肥胖男性患者血清睪酮水平影響的Meta分析

葛云鵬，宋京海，鄧庶民

(北京醫院，國家老年醫學中心，北京，100730)

肥胖是21世紀影響全球社會與人類健康的重要公共衛生問題[1]。僅在美國，青少年肥胖率在21世紀頭十年上升了4.6%[2]。重度肥胖患者常合并2型糖尿病、心腦血管疾病、睡眠呼吸暫停綜合征等并發癥，嚴重影響患者的生活質量及預期生存壽命[3]。此外，肥胖患者性激素水平紊亂日益引起人們關注，尤其男性肥胖人群，性激素水平紊亂又與其性功能障礙密切相關。Sarwer等[4]指出，約36%的肥胖男性存在性激素紊亂，主要表現為睪酮水平低下，而睪酮水平低下可引起性欲降低及勃起功能障礙。研究表明[5]，約52%肥胖男性患者存在睪酮水平低下。肥胖導致男性睪酮水平降低的機制目前尚未明確，有動物實驗表明，胰島素抵抗、脂肪細胞釋放的腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白等脂肪細胞因子，可作用于下丘腦影響促性腺激素釋放激素的釋放[6-7]，從而導致性睪酮水平降低。減重手術目前已廣泛應用于治療重度肥胖患者及其伴隨相關并發癥的治療。目前減重手術與男性睪酮水平的研究較少，各研究納入的樣本量少，隨訪時間較短，且無系統評價與Meta分析報道減重手術對男性血清睪酮水平的影響。本研究采用系統評價與Meta分析的方法，就減重手術對肥胖男性血清睪酮水平的影響進行綜合評價，為進一步研究肥胖患者性激素紊亂的機制提供支持。

1 資料與方法

1.1 研究的納入與排除標準 研究方法：隨機對照研究、自身前后對照研究。研究對象：接受減重手術治療的肥胖男性患者，不限人種、地域、年齡。研究對象的干預措施：對于隨機對照研究，試驗組行減重手術，對照組未行減重手術；對于自身前后對照研究，進行減重手術前后的對比。觀察指標：術后血清總睪酮水平。排除標準：(1)研究對象為女性肥胖患者；(2)文獻發表語言非中、英文；(3)采用非手術方式干預治療男性肥胖患者；(4)研究中手術前后睪酮水平數據缺失；(5)手術前后總睪酮水平未進行對照；(6)重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索

1.2.1 檢索方法 計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI、維普與萬方數據庫，搜集男性肥胖患者減重手術與睪酮水平關系的研究，檢索時限為建庫至2018年11月。同時，查閱擬納入研究的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括：減重手術、減肥手術、睪酮、性激素、勃起功能、性功能、袖狀胃切除術、胃旁路術、胃綁帶術。英文檢索詞包括：bariatric surgery、testosterone、sex hormone、erectile、sexual、sleeve gastrectomy、gastric bypass、gastric banding、gastroplasty、jejunoileal-bypass.

1.2.2 納入研究的方法及評價 對符合納入標準的文獻，排除重復文獻后由2名研究者對題目、摘要進行查閱，再對符合要求的文獻進行全文閱讀，篩選并交叉核對，如有異議，則通過討論協商解決或由第3名研究者裁定。對于被納入的自身前后對照實驗研究，采用非隨機對照實驗方法學評價指標(methodological index for non-randomized studies，MINORS)進行評價，共八條，每一條分為0～2分，最高評分16分[8]。對于隨機對照實驗研究，采用Jadad量表進行評估。

1.3 統計學處理 利用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。分析資料類型均為計量資料，采用均數差(mean difference，MD)作為觀察指標，同時給出其點估計值及95%CI，P<0.05為差異有統計學意義。同時采用I2檢驗作異質性檢驗，當I2≤50%時，認為結果具有統計學同質性，常規采用固定效應模型進行分析；如果各項研究之間異質性較大(I2>50%)，則采用隨機效應模型進行分析。當出現研究數據無法進行合并分析或發生小概率事件時，則采用一般性描述進行定性評價，或僅行描述性分析。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 共檢索出中英文文獻330篇，剔除重復文獻148篇。根據納入標準，閱讀文獻題目及摘要后剔除165篇。閱讀全文后排除數據不全12篇，最終共納入滿足條件的文獻5篇，具體篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征及評價 最終納入5項研究[9-13]、共133例患者，其中2項來自中國，2項來自美國，1項來自西班牙。5項研究均為自身前后對照研究，4項[9,11-13]無失訪，1項[10]失訪率為11.1%(5/45)。見表1。

表1 納入研究的基本特征及評價

納入研究年份國家年齡(歲)BMI(kg/m2)樣本量隨訪時間(月)MINORS評分Botella-Carretero等[9]2013西班牙40.00±10.3447.05±5.99202413Liu等[10]2018中國43.73±10.1332.81±4.0445611Hammoud 等[11]2009美國48.9±1.246.2±0.9222413Chin等[12]2018美國16.0±1.246.4±6.1161210Gao等[13]2018中國33.0±9.540.2±5.230611

2.3 Meta分析結果

2.3.1 減重手術后總睪酮水平的變化 5項研究均對男性肥胖患者手術前后總睪酮水平進行了對比。異質性檢驗提示各研究間有明顯異質性(P=0.001，I2=77%)，因此采用隨機效應模型分析。結果顯示，男性肥胖患者減重手術后血總睪酮水平明顯提升，差異有統計學意義[MD=1.85，95%CI(1.06，2.63)，P<0.00001]。見圖2。

2.3.2 減重手術后游離睪酮水平的變化 4項研究[9-11,13]對男性肥胖患者手術前后游離睪酮水平進行了對比。異質性檢驗提示各研究間有明顯異質性(P<0.0001，I2=88%)，因此采用隨機效應模型分析。結果顯示，男性肥胖患者減重手術后血游離睪酮水平明顯提升，差異有統計學意義[MD=0.08，95%CI(0.02，0.14)，P=0.005]。見圖3。

圖2 減重手術前后男性肥胖患者總睪酮水平比較的Meta分析

圖3 減重手術前后男性肥胖患者游離睪酮水平比較的Meta分析

3 討 論

本研究納入的5項臨床試驗及系統評價結果顯示，重度肥胖男性患者行減重手術可明顯提高血清總睪酮、游離睪酮水平。流行病學調查顯示，男性人群中約40%合并性功能障礙[14]。隨著目前社會生產力及生活水平的提高，男性性功能障礙發生率明顯提高。而相關研究證實，男性性功能障礙患者的血清睪酮水平顯著下降[15]。動物實驗表明，睪酮水平的下降可顯著降低陰莖的勃起硬度[16]。肥胖可降低血清中性激素水平。一項流行病學調查顯示，與BMI正常男性相比，向心性肥胖的成年男性血清睪酮水平顯著下降[17]。

男性重度肥胖患者血清睪酮水平下降的病因尚不明確。研究表明，重度肥胖患者下丘腦-垂體-性線軸功能明顯抑制，從而降低性激素水平，其原因可能與肥胖患者體內脂肪因子的增加相關[18]。而普遍存在于肥胖患者中的胰島素抵抗被認為是影響性激素水平的又一原因，但一項研究表明，相較胰島素抵抗，性激素結合蛋白水平低下對肥胖患者睪酮水平高低起決定作用，其原因可能為胰島素水平的升高，抑制了性激素結合蛋白的合成分泌[19]。此外，肥胖患者鐵元素缺乏被認為與睪酮水平降低相關[20]。

目前對于重度肥胖合并代謝綜合征的患者，減重手術作為治療肥胖及其相關并發癥的主要方式，效果明顯。但目前國內外對減重手術后男性睪酮水平的研究較少，且雖然一些研究報道了減重手術對男性肥胖患者睪酮水平的影響，但單項研究樣本量小、隨訪時間短、可靠性低。因此本研究采用Meta分析的方法，對符合條件的多項研究進行系統評價，從而探討減重手術對肥胖男性患者血清睪酮水平的影響。

目前認為，減重手術后男性睪酮水平的提升與多種因素相關。研究表明，芳香化酶廣泛存在于內臟脂肪中，而睪酮可通過芳香化酶作用轉化為雌二醇，減重手術后內臟脂肪的減少，使體內芳香化酶的含量大大降低，從而使患者血清睪酮水平升高[21-22]。此外，脂肪細胞可分泌脂肪細胞因子、炎癥因子等物質，不僅抑制睪丸間質細胞合成睪酮，而且可加重肥胖患者胰島素抵抗程度，進一步降低患者睪酮水平[23-25]。減重手術后體重迅速降低可增加肥胖患者體內睪酮水平，改善內分泌紊亂狀態，提高性欲及性生活滿意度[26-27]。

減重手術最重要的目的是治療疾病，改善生活質量。隨著減重手術方式的不斷完善及腹腔鏡技術的成熟，減重手術會更加安全、有效、微創，從而被越來越多的患者所接受。而隨著生活水平及醫療水平的提高，人們對生活質量的要求也越來越高，尤其對性生活滿意度的要求也相應增加。隨著減重手術在全國范圍內的逐漸推廣，相信會有越來越多的男性肥胖患者從中獲益。因此，應繼續開展對減重手術影響男性性激素水平的機制及性功能相關的基礎研究，進行更多的隨機對照、長期隨訪的臨床研究，從而進一步根據患者具體情況制定個體化治療方案。

本研究的局限性：(1)納入研究均為自身前后對照實驗，缺乏隨機對照實驗的支持；(2)由于各研究來自不同國家，不同人種間睪酮水平的基線不同[28-29]，這是導致本研究異質性存在的主要原因；(3)隨訪時間較短，缺乏長期隨訪數據。

綜上所述，減重手術后可提高男性肥胖患者血睪酮水平。上述結論仍需大樣本、高質量的隨機對照試驗驗證，為減重手術治療男性內分泌紊亂提供更多的臨床參考及理論依據。