兒童不完全川崎病的臨床特點分析

聶穎，徐輝甫，陳長見，喬靜

川崎病（KD）是一種急性中小動脈血管炎綜合征，其病因及發(fā)病機制尚不清楚，病變主要累及冠狀動脈，嚴重者可導致冠狀動脈瘤、缺血性心肌病、心肌梗死等，已成為兒童獲得性心臟病的重要原因之一［1］。據(jù)報道，近年來不完全川崎病（IKD）病例逐漸增多，其臨床表現(xiàn)不典型，存在相應的診斷困難、治療延誤等情況，可能造成IKD患兒重癥病例增多、并發(fā)癥增多，因此早期識別診斷IKD已成為兒科臨床研究的熱點［2］。本研究通過回顧性分析武漢市第一醫(yī)院兒科收治住院的103例KD患兒的臨床資料，特別是對IKD的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查資料及治療轉歸進行分析，以便臨床早期識別、早期治療，積極預防并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究價值：

不完全川崎病（IKD）發(fā)病率逐年增多，由于其臨床表現(xiàn)不典型，容易出現(xiàn)診斷困難、診斷延誤等情況，因此早期識別和診斷IKD具有重要臨床意義。本研究通過對IKD的臨床特點及實驗室檢查資料進行研究分析發(fā)現(xiàn)，對發(fā)熱時間長，存在卡疤紅腫情況的患兒，應盡早進行心臟彩超檢查；同時本研究還發(fā)現(xiàn)，支原體感染可能在IKD的發(fā)生中起著重要作用。由于本研究為回顧性分析，尚缺乏進一步的隨訪分析，將來可進一步行前瞻性研究，以特異性指標為切入點，對IKD進行臨床觀察研究，以全新的視野發(fā)現(xiàn)對臨床有指導意義的實驗室指標，對IKD的早期診斷與治療提供新的思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2016年7月—2018年7月在武漢市第一醫(yī)院兒科住院的103例KD患兒的臨床資料。剔除不符合研究標準的患兒9例，共入選KD患兒94例，其中典型KD患兒53例（典型KD組），IKD患兒41例（IKD組）。

納入標準［3］：（1）年齡0～14歲。（2）典型KD組患兒均符合發(fā)熱≥5 d，且以下5項主要臨床特征≥4項：①手足急性期硬性水腫，后期指（趾）端蛻皮，肛周脫屑；②多形性紅斑；③非化膿性眼結膜充血；④口唇皸裂、楊梅舌、口腔黏膜充血；⑤非化膿性頸部淋巴結腫大。（3）IKD組患兒均符合發(fā)熱≥5 d，且其他臨床特征符合上述5項臨床特征中的2～3項，疾病的發(fā)展符合KD特點，同時除外猩紅熱、藥物過敏綜合征、Stevens-Johnson綜合征、中毒性休克綜合征、腺病毒感染、EB病毒感染等發(fā)熱性疾病及幼年類風濕關節(jié)炎全身型、滲出性多形性紅斑等結締組織疾病。

排除標準：（1）臨床資料不完善者；（2）外院已使用過丙種球蛋白或者激素治療者；（3）未行超聲心動圖檢查者。

1.2 研究方法 通過醫(yī)院His系統(tǒng)查詢患兒病歷信息，回顧性分析KD患兒的性別、年齡、臨床表現(xiàn)〔確診前發(fā)熱時間、球結膜充血情況、口唇皸裂情況、楊梅舌情況、指（趾）端蛻皮情況、肛周脫屑情況、皮疹情況、頸部淋巴結腫大情況、卡疤紅腫情況〕、急性期實驗室檢查〔紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、白細胞計數(shù)（WBC）、血紅蛋白（Hb）、中性粒細胞分數(shù)（N）、血小板計數(shù)（PLT）、血清清蛋白（ALB）、白球比例（A/G）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）〕、病原體感染情況、心臟彩超檢查情況、心電圖檢查情況，其中ESR取靜脈用免疫球蛋白（IVIG）治療前最高值，CRP、WBC取急性期最高值，PLT取病程第2周最高值。所有患兒在使用阿司匹林和IVIG前在病程5～10 d內完善相關實驗室檢查及輔助檢查。

1.3 冠狀動脈擴張［4］冠狀動脈擴張定義為冠狀動脈內徑大于正常冠狀動脈內徑但＜4.0 mm；正常冠狀動脈內徑：＜3歲者 ＜2.5 mm，3～9歲者＜3.0 mm，＞9～14歲者＜3.5 mm。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 典型KD組與IKD組患兒一般情況比較 典型KD組中男32例，女21例，男女比例為1.52∶1；＜1歲9例，1～3歲23例，＞3歲21例，中位年齡51.9（15.7，54.2）個月。IKD組中男26例，女15例，男女比例為1.73∶1；＜1歲14例，1～3歲17例，＞3歲10例，中位年齡41.8（10.8，46.2）個月。兩組患兒性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.106，Z=-1.760，P均 ＞0.05）。

2.2 典型KD組與IKD組患兒臨床表現(xiàn)比較 IKD組患兒確診前發(fā)熱時間長于典型KD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；IKD組患兒口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹、頸部淋巴結腫大發(fā)生率低于典型KD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；IKD組患兒卡疤紅腫發(fā)生率高于典型KD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒球結膜充血、楊梅舌發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.3 典型KD組與IKD組患兒急性期實驗室檢查指標比較典型KD組患兒急性期CRP、N高于IKD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患兒急性期ESR、WBC、Hb、PLT、ALB、A/G、AST、ALT、CK-MB比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.4 典型KD組與IKD組患兒病原體感染情況比較 典型KD組患兒中，明確病原體感染患兒共19例（35.9%），其中病毒感染6例，細菌感染5例，支原體感染5例，細菌病毒混合感染3例；IKD組患兒中，明確病原體感染患兒共22例（53.7%），其中支原體感染9例、細菌感染6例、病毒感染5例、細菌病毒混合感染2例；兩組患兒病原體感染發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.981，P＞0.05）。

表1 典型KD組與IKD組臨床表現(xiàn)比較Table 1 Comparison of clinical manifestations between typical KD group and IKD group

表2 典型KD組與IKD組患兒急性期實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory data during the acute stage of KD between typical KD group and IKD group

表2 典型KD組與IKD組患兒急性期實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of laboratory data during the acute stage of KD between typical KD group and IKD group

注：ESR=紅細胞沉降率，CRP=C反應蛋白，WBC=白細胞計數(shù)，Hb=血紅蛋白，N=中性粒細胞分數(shù)，PLT=血小板計數(shù)，ALB=血清清蛋白，A/G=白球比例，AST=天冬氨酸氨基轉移酶，ALT=丙氨酸氨基轉移酶，CK-MB=肌酸激酶同工酶

CK-MB（U/L）典型 KD 組 53 45.84±29.68 68.19±42.40 17.17±5.63 105.45±10.19 65.15±16.22 452.15±182.37 36.26±5.22 1.98±1.48 37.60±42.56 28.90±26.76 18.20±19.25 IKD 組 41 32.59±28.19 35.75±31.22 14.62±8.19 101.34±13.51 52.59±12.19 415.81±102.17 33.47±6.59 1.46±1.09 42.56±57.22 25.71±31.20 28.50±22.20 t值 1.690 2.513 0.817 0.395 3.240 0.476 1.790 0.320 -0.971 0.722 -0.196 P值 0.071 0.029 0.319 0.519 0.003 0.519 0.083 0.731 0.319 0.932 0.891組別 例數(shù) ESR（mm/1 h）CRP（mg/L）WBC（×109/L）Hb（g/L）N ALB（%）PLT（×109/L） （g/L） A/G AST（U/L）ALT（U/L）

2.5 典型KD組與IKD組患兒心臟彩超及心電圖情況比較IKD組患兒冠狀動脈擴張發(fā)生率高于典型KD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；典型KD組與IKD組患兒心包積液、心電圖異常發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表3）。

表3 典型KD組與IKD組患兒心臟彩超及心電圖情況比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of echocardiography and electrocardiogram results between typical KD group and IKD group

3 討論

KD是一種以全身中小血管炎為病理基礎的兒童急性發(fā)熱出疹性疾病，目前病因、發(fā)病機制尚不明確，可導致冠狀動脈損害，是兒童后天性心臟病的重要危險因素之一［5］。近年來，IKD發(fā)病率逐年增加，其發(fā)生率為15.0%～36.2%，且15.0%～25.0%的IKD患兒發(fā)生冠狀動脈損害［6］。目前我國對IKD的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，缺乏客觀的實驗室診斷依據(jù)，因此為IKD的診斷帶來了極大困難，極易造成誤診、漏診情況。本研究對IKD的臨床特點及實驗室檢查情況進行分析，以期為IKD的早期識別和診斷提供幫助。

本研究對IKD的臨床癥狀進行分析發(fā)現(xiàn)，IKD患兒較典型KD患兒確診前發(fā)熱持續(xù)時間長，而我國唐孕佳等［7］對173例IKD病例進行臨床分析發(fā)現(xiàn)，IKD發(fā)熱持續(xù)時間為2～21 d，中位數(shù)為7 d；KD發(fā)熱持續(xù)時間為2～21 d，中位數(shù)為6 d，兩者間比較有統(tǒng)計學差異，本研究結果與其相似。同時日本TAKAHASHI等［8］也有類似報道。故提示臨床當患兒發(fā)熱時間長、治療效果欠理想時需注意可能是IKD，同時結合IKD發(fā)熱時間較長的原因進行治療。

本研究還發(fā)現(xiàn)，IKD組患兒卡疤紅腫發(fā)生率顯著高于典型KD組，而IKD組的口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹、頸部淋巴結腫大發(fā)生率顯著低于典型KD組，說明卡疤紅腫在IKD患兒中較為典型，而口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹、頸部淋巴結腫大等臨床癥狀在IKD組中表現(xiàn)不典型。墨西哥多中心臨床研究報道，卡疤紅腫在5歲以下兒童KD急性期具有重要提示意義［9］；同時NOVAIS等［10］也報道了在6個月以內的患兒中，卡疤紅腫反應是IKD診斷的特異性指征。故本研究結果提示在IKD患兒中口唇皸裂、指（趾）端蛻皮、肛周脫屑、皮疹等臨床表現(xiàn)不典型，但長期發(fā)熱合并卡疤紅腫對IKD的診斷有重要的提示意義。本研究結果顯示，IKD患兒臨床表現(xiàn)前3位的分別是楊梅舌、球結膜充血、頸部淋巴結腫大，這些癥狀發(fā)生率雖與典型KD患兒比較無統(tǒng)計學差異，但存在上訴臨床表現(xiàn)時仍需引起臨床注意，其對IKD的診斷仍有一定提示意義，因樣本量偏小、單中心研究可能存在一定偏倚。

目前IKD的診斷尚無特異性實驗室診斷指標，尋找特定的實驗室指標作為IKD早期觀察指標成為近年來的研究熱點。2017美國心臟學會川崎病管理指南中仍把WBC升高、CRP升高、ESR加快、PLT升高、ALT升高、低白蛋白血癥、無菌性膿尿、腦脊液單核細胞增多相關炎癥指標作為IKD的診斷依據(jù)［3］。SINGH等［11］研究發(fā)現(xiàn)，KD患兒急性期ESR明顯增高，當ESR＞40 mm/1 h時對該病的診斷有統(tǒng)計學意義，其靈敏度可達90%以上，其機制可能是由于免疫炎性反應導致中小血管炎癥，致內皮細胞損傷暴露、炎性遞質釋放及免疫球蛋白增多，引起ESR增快及PLT激活。據(jù)報道，約50%IKD患兒存在Hb降低，且當Hb＜95 g/L，冠狀動脈損害發(fā)生率明顯增加［12］。本研究中，典型KD組中CRP、N均顯著高于IKD組；而兩組ESR、WBC、Hb、ALB、PLT、A/G、AST、ALT、CK-MB比較差異無統(tǒng)計學意義。該結果提示典型KD患兒CRP、N升高明顯，可能由于典型KD患兒臨床癥狀典型故診斷較及時，急性期炎性指標上升明顯。但是ESR、WBC、Hb、ALB、PLT、A/G、AST、ALT、CK-MB 等相關指標在典型KD與IKD患兒間無明顯差異，與國外報道一致［13］。同時，本研究進一步對兩組患兒病原體感染情況進行分析發(fā)現(xiàn)，典型KD患兒中有35.9%明確病原體感染，IKD患兒中有53.7%明確病原體感染，兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義，但仍能說明病原體感染因素可能是KD發(fā)病的重要原因之一，而在IKD組中支原體感染為其主要感染源。在有關KD患兒流行病學調查研究發(fā)現(xiàn)，KD有群體發(fā)病、爆發(fā)流行的趨勢，且有90%的家庭成員有近期感染性疾病史，提示KD可能與感染密切相關，且有人與人之間傳播的可能［14］。同時，蘇州大學兒童醫(yī)院對其2012—2014年收治的KD患兒進行前瞻性研究分析發(fā)現(xiàn)，在KD患兒中支原體感染的發(fā)生率約為13.8%，是引起KD的重要原因之一，但與KD中冠狀動脈損害情況無相關性［15］。NANISHI等［16］提出支原體感染可能是引起KD的重要病因之一，且提出聯(lián)合使用克拉霉素加上IVIG治療KD可明顯縮短KD的發(fā)熱病程，該機制可能是支原體感染后可引起機體抗原-抗體反應，激活機體的免疫失衡導致炎性遞質釋放，致全身中小血管炎性反應，本研究與上述研究結果一致，提示支原體感染可能在IKD的發(fā)生中起重要作用。

本研究結果顯示，IKD組患兒冠狀動脈擴張發(fā)生率為56.1%，且IKD組冠狀動脈擴張的發(fā)生率顯著高于KD組，較上海地區(qū)報道KD冠狀動脈損害發(fā)生率（25.4%）高，而較吉林省1999—2008年小兒KD流行病學調查的冠狀動脈擴張發(fā)生率（63.26%）低［17-18］。出現(xiàn)這種差異的原因可能是各醫(yī)院對冠狀動脈擴張的診斷標準不一；心臟彩超操作人員的主觀誤差；各級醫(yī)院患者首診醫(yī)院層次不一，對IKD的認識水平參差不齊導致首次彩超時間偏晚等因素導致。同時IKD缺乏典型的臨床表現(xiàn)，又無特異性實驗室指標參考，易導致診斷、治療時間較晚，錯失了IVIG治療的最佳時機，血管炎癥持續(xù)進展導致冠狀動脈擴張發(fā)生率增高，因此臨床醫(yī)師對不明原因發(fā)熱患兒，應警惕IKD的可能，盡早完善實驗室相關炎性指標的檢查，注意早期心臟超聲檢查，及動態(tài)復查心臟超聲情況。

綜上所述，雖然IKD臨床表現(xiàn)往往不典型，但當臨床中患兒發(fā)熱時間長、存在卡疤紅腫時對臨床醫(yī)師工作中IKD的診斷具有重要提示作用，存在上述臨床表現(xiàn)，建議盡早完善心臟彩超及實驗室相關炎性指標的檢查，及早對IKD做出診斷，降低冠狀動脈擴張的發(fā)生率。同時，本研究明確表明，感染因素可能是KD發(fā)病重要原因之一，其中支原體感染可能與IKD的發(fā)生密切相關。由此提示，支原體感染可能在IKD的發(fā)生中起著重要作用，為今后IKD的研究提供了新的思路。

作者貢獻：聶穎對文章進行構思、設計，研究實施及可行性分析，結果分析，論文撰寫；陳長見對數(shù)據(jù)進行收集、整理、統(tǒng)計學處理；徐輝甫、喬靜對論文進行修改；喬靜進行文章質量控制、審校及監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。