顆粒蛋白前體在小兒ARDS和重癥肺炎中的價值研究

貝丹丹，程 雁，王寧玲

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院兒科，合肥 安徽 230601)

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)和急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是由多種炎性介質(zhì)和效應細胞共同參與，并呈級聯(lián)放大的瀑布樣炎癥反應性疾病，二者具有共同的病理生理學改變，是臨床常見的呼吸系統(tǒng)急性危重癥；重癥感染性肺炎是小兒ARDS最常見的原因[1]。小兒重癥肺炎死亡率為26%～39%，而重癥肺炎合并ARDS死亡率高達64.2%[2]。因此早期識別ARDS并鑒別小兒ARDS和重癥肺炎，爭取做到早診斷早治療使小兒ARDS患者獲得良好預后成為兒科危重癥領(lǐng)域重大難題。顆粒蛋白前體(progranulin，PGRN)是體內(nèi)一種自分泌抗炎蛋白，可早期預測多種炎性疾病的發(fā)生發(fā)展，并與臨床預后密切相關(guān)[3]。既往研究表明，外周血PGRN水平可有效預測哮喘急性發(fā)作和狼瘡腎炎活動[4-5]，但PGRN在小兒ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用目前尚未見相關(guān)報道。本研究擬對入住兒童重癥監(jiān)護病房(PICU)的ARDS患兒進行血漿PGRN水平測定，評估其對早期診斷的預測價值。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2017年9月至2018年12月在安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院PICU住院治療并發(fā)生ARDS的患兒為研究對象。研究對象的監(jiān)護人均知情同意參與本研究。ARDS病例診斷參考小兒急性肺損傷的共識會議(PALICC)標準[6]，小兒重癥肺炎診斷參考標準《2013版兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》[7]。排除慢性心肺疾病、先天性紫紺型心臟病、兒童左心室功能不全者。

本資料將研究對象分為三組，ARDS患兒30例，重癥肺炎患兒30例，選取同期在PICU住院治療的原發(fā)病為心源性疾病并有呼吸困難表現(xiàn)的患兒20例作為對照組。

1.2方法

本研究為前瞻性隨機對照研究。患兒在PICU病情最重時均行小兒危重病例評分(pediatric critical illness score，PCIS)，共包括：心率、呼吸、血壓、動脈血氧分壓(PaO2)、pH值、血鈉、血鉀、肌酐或尿素氮、血紅蛋白、胃腸系統(tǒng)出血或腸麻痹10項指標[8]。所有入組研究對象均于入院或確診為ARDS或重癥肺炎時抽取空腹血，采用ELISA法檢測血漿PGRN水平，ELISA試劑盒采購于R&D公司。

1.3統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0和Med Calc 15.2.2軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，相關(guān)性分析采用直線相關(guān)回歸分析；以是否發(fā)展為ARDS為因變量，血漿PGRN水平為自變量，制作受試者工作曲線(ROC)，并計算曲線下面積(AUC)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1各組一般臨床資料的比較

ARDS患兒30例，男16例，女14例；年齡為19～58個月，平均年齡為(35.133±8.681)個月，其中原發(fā)病為重癥肺炎17例、誤吸3例、重癥顱內(nèi)感染6例、重癥血源性感染4例。重癥肺炎患兒30例，男14例，女16例；年齡為18～51個月，平均年齡為(33.500±9.368)個月。對照組患兒20例，男9例，女11例；年齡為20～50個月，平均年齡為(36.100±8.669)個月，其中胼胝體缺如1例、腦性癱瘓5例、糖尿病酮癥酸中毒2例、顱內(nèi)出血2例、急性髓系白血病3例、癲癇持續(xù)狀態(tài)5例、外傷2例。

三組患兒的性別及年齡差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；ARDS組和重癥肺炎組患兒的氧合指數(shù)[動脈血氧分壓/吸氧濃度(PaO2/FiO2)]顯著低于對照組，ARDS組和重癥肺炎組的PCIS顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.01)，見表1。進一步分析顯示，ARDS組患兒PaO2/FiO2顯著低于重癥肺炎組和對照組(LSD-t值分別為24.396、36.502，均P<0.01)，重癥肺炎組高于對照組(LSD-t=14.682，P<0.01)。ARDS組患兒PCIS顯著低于重癥肺炎組和對照組(LSD-t值分別為6.587、15.698，均P<0.01)，重癥肺炎組高于對照組(LSD-t=9.806，P<0.01)。

表1 三組患兒一般臨床資料的比較結(jié)果

2.2各組血漿PGRN水平的比較

應用ELISA法檢測各組患兒血漿PGRN水平，對照組、重癥肺炎組、ARDS組患兒確診時血漿PGRN水平分別為(36.873±10.451)ng/mL、(128.907±12.932)ng/mL、(164.311±20.269)ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義(F=407.585，P<0.05)；進一步分析顯示，ARDS組患兒血漿PGRN水平顯著高于重癥肺炎組和對照組(LSD-t值分別為8.766、20.383，均P<0.01)，重癥肺炎組患兒血漿PGRN水平較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學意義(LSD-t=28.224，P<0.01)。

2.3血漿PGRN水平與疾病嚴重程度的關(guān)系

血漿PGRN水平與氧合指數(shù)呈負相關(guān)(r=-0.806，P<0.01)，與PCIS亦呈負相關(guān)(r=-0.894，P<0.01)，見圖1、圖2。

圖1 血漿PGRN水平與氧合指數(shù)的相關(guān)關(guān)系

Fig.1 Relation between plasma PGRN levels and PaO2/FiO2

圖2 血漿PGRN水平與PCIS相關(guān)關(guān)系

2.4血漿PGRN水平對早期診斷小兒ARDS的價值

PGRN預測小兒ARDS的ROC曲線下面積為0.901，標準誤為0.025(Z=17.924，P<0.01)，95%CI：0.856～0.949。當最佳截斷值為138.862ng/mL時，敏感度為90.4%，特異度為78.1%，見圖3。

圖3 PGRN預測小兒ARDS的ROC曲線

Fig.3 ROC PGRN levels for predicting ARDS

3討論

3.1小兒ARDS發(fā)病及診治現(xiàn)狀

我國小兒ARDS發(fā)病率約為2%，但其死亡率高達40%～50%，其中由重癥感染性肺炎發(fā)展的約占3.5%，其早診斷、早治療對改善疾病臨床預后具有重要價值[9]。2015年P(guān)ALICC標準的制定有效地規(guī)范了小兒ARDS的診治，對提高小兒ARDS救治率具有重要意義。然而，重癥肺炎與早期ARDS臨床特征極其類似，當重癥肺炎滿足PALICC標準所有6項時，多數(shù)患兒已經(jīng)危重，錯過了ARDS的最佳治療時間窗。因此，尋找一種簡單客觀的生化指標，能夠早期高效診斷ARDS，對于降低小兒ARDS死亡率具有重要臨床應用價值。

3.2小兒肺損傷嚴重程度臨床評價指標

對于小兒ARDS嚴重程度的評估，目前主要包括小兒危重度評分、APACHE Ⅱ評分、肺損傷評分、序慣性臟器衰竭評分(SOFA)評分、氧合指數(shù)[10-11]。盡管2015年P(guān)ALICC推薦SpO2與FiO2比值作為評估小兒ARDS的血氣標準，然而，在能獲得患兒動脈血氣分析結(jié)果的前提下，氧合指數(shù)亦被推薦用作小兒ARDS的診斷標準。PCIS法是1995年由中華醫(yī)學會兒科學分會急診學組和中華醫(yī)學會急診學分會兒科學組制定，并被廣泛應用于評估兒童急性呼吸窘迫綜合征(PARDS)的經(jīng)典方法。國內(nèi)外研究表明，氧合指數(shù)和PCIS能夠準確地反映疾病的嚴重程度，并可預測PARDS的預后[12-13]。在本研究中，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)研究選用了氧合指數(shù)和PCIS作為評估小兒ARDS嚴重程度的指標，結(jié)果顯示ARDS組患兒的PCIS顯著低于重癥肺炎組，氧合指數(shù)亦顯著低于重癥肺炎組(均P<0.05)，在臨床應用中，數(shù)據(jù)上的差異均客觀地反映了患兒的危重程度。

3.3 PGRN用于小兒ARDS和重癥肺炎評判的應用價值和意義

PGRN是一種自分泌抗炎蛋白，一方面，急性炎癥時，外周血代償性升高的PGRN對于抑制體內(nèi)炎癥級聯(lián)反應具有重要作用，另外一方面，代償性升高的PGRN被ADAMTS-7等蛋白酶裂解為小分子顆粒蛋白，這些小分子蛋白質(zhì)表現(xiàn)為促炎效應，因此，PGRN綜合反映了機體內(nèi)抗炎與促炎水平[14-16]。既往研究發(fā)現(xiàn)，細菌性肺炎小鼠的肺泡灌洗液中PGRN水平明顯高于對照組，且與肺部清除細菌能力密切相關(guān)[17]。此外，Song等[18]研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥誘導的ALI患兒外周血PGRN水平較健康對照者顯著增加，表明PGRN可能參與了小兒ARDS的發(fā)生發(fā)展，并與疾病預后密切相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿PGRN水平在對照組、重癥肺炎組、ARDS組患兒體內(nèi)逐漸升高，且與疾病嚴重程度密切相關(guān)，表明檢測患兒血漿PGRN水平可能有助于對ARDS與重癥肺炎的鑒別診斷，經(jīng)進一步分析顯示血漿PGRN水平診斷小兒ARDS的敏感度為90.4%，特異度為78.1%，說明血漿PGRN水平與肺部損傷程度密切關(guān)聯(lián)，可能對于早期鑒別診斷ARDS與重癥肺炎有一定臨床價值。

綜上，臨床通過檢測血漿PGRN水平，可用于鑒別診斷ARDS與重癥肺炎，對于小兒ARDS臨床診治具有一定的應用價值。但本研究為單中心研究，且樣本量較小，此外，PGRN在急性炎性疾病等領(lǐng)域均可發(fā)生顯著變化，所得結(jié)論有所欠缺。因此，有關(guān)PGRN在小兒ARDS診治中的應用價值有待進一步多中心、大樣本臨床研究加以明確。