米力農與重組人腦利鈉肽對慢性心力衰竭患者心臟結構及功能、炎癥因子及RAAS的影響比較

戴大銀，鄧學軍，余冬梅

0 引言

慢性心力衰竭是心肌收縮力下降導致心臟血液輸出量減少，不能滿足正常機體代謝需要的臨床綜合征[1]。研究顯示,呼吸道感染、心律失常、過度體力勞動、治療不當和用藥不當等均可導致心血管疾病的發生發展。心力衰竭是心血管疾病發展至終末期的共同表現，臨床上常表現為雙下肢水腫、勞累性呼吸困難、口唇發紺[2]、食欲不振、惡心、嘔吐等癥狀，嚴重時可導致肺淤血、肺水腫、體循環靜脈瘀血和水鈉潴留，患者最終因泵衰竭、心律失常而死亡。流行病學研究表明，慢性心力衰竭高發于70～80歲，其中男性發病率高于女性，人群中的患病率約為1.5%～2.0%[3]，目前發病率逐漸升高，嚴重影響人們的生活水平，因此,如何有效防治慢性心力衰竭，已成為心內科的重點研究課題。

米力農是磷酸二酯酶抑制劑，可抑制磷酸二酯酶Ⅲ的活性，從而提高心肌細胞內環磷酸腺苷(CAMP)濃度，使細胞內鈣離子濃度增加，心肌收縮力增強，促使心排血量增加。重組人腦利鈉肽與利鈉肽受體結合，引起細胞內環單磷酸鳥苷(cGMP)濃度升高，從而降低心臟的前后負荷。米力農與重組人腦利鈉肽是目前常用的兩種藥物[4]，且有較好的臨床療效，前者屬于正性肌力藥物，后者屬于重組人腦肽，但國內針對兩種藥物的療效比較鮮有系統研究報道，因此,本研究基于此課題展開報道，旨在為臨床治療提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016年10月至2017年10月收治的慢性心衰患者120例為研究對象。

納入標準[5]：①均符合《中國心力衰竭和治療指南》2016版中關于慢性心力衰竭的診斷標準；②年齡20～80歲；③符合心功能NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級；④心臟彩色多普勒超聲診斷證實LVEF<40%；⑤未接受過米力農和重組人腦利鈉肽治療者，且無以上藥物過敏；⑥均自愿參加并簽署知情同意書。

排除標準：①對本研究藥物過敏者；②患有嚴重血液、免疫系統疾病或惡性腫瘤者；③合并有其他影響治療效果的疾病者。

采用隨機數字法將納入患者分為對照組和觀察組，其中對照組62例，觀察組58例。對照組患者男32例，女30例，年齡55～79歲，平均年齡(69.85±0.78)歲，病程1～3年，平均病程(1.89±0.42)年。觀察組患者男29例，女29例，年齡54～79歲，平均年齡(69.45±1.32)歲，病程1～3年，平均病程(1.67±0.66)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組患者均接受擴血管、降壓、使用利尿劑、去除誘因等常規治療，在此基礎上，對照組加以米力農治療，觀察組患者加以重組人腦利鈉肽治療。具體方法：對照組給予米力農注射液(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10970051，5 mg/支)治療，先以50 μg/kg緩慢靜脈注射，后以0.5 μg/(kg·min)靜脈給藥；觀察組給予重組人腦利鈉肽(成都諾迪康公司，國藥準字s20050033)治療，先以1.5 kg/μg緩慢靜脈注射，后以0.007 5～0.010 0 μg/(kg·min)靜脈給藥，兩組給藥持續時間均為24 h，均連續治療7 d。治療期間，觀察患者病情變化并記錄。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者的治療總有效率；②比較兩組患者治療前后的心排血量(CO)、每搏輸出量(SV)、心臟指數(CI)等功能指標水平；③比較兩組患者治療前后的左室后壁厚度(LVPWT)、室間隔厚度(IVST)、左房舒張期內徑(LADd)、左室心肌質量指數(LVMI)、B型鈉尿肽(BNP)等心肌重構指標水平；④比較兩組患者治療前后血清白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平；⑤比較兩組患者治療前后的腎素(PRA)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)等RAAS活性指標水平。

1.4 療效標準及檢測方法

1.4.1 療效標準 根據治療后癥狀體征及NYHA進行評定[6]。①顯效：治療后患者呼吸困難癥狀有明顯緩解或完全消失，心功能改善程度≥Ⅱ級；②有效：患者呼吸困難癥狀減輕，Ⅰ級≤心功能改善程度<Ⅱ級;③無效：呼吸困難癥狀、心功能無改善或惡化。治療總有效率=(治愈率+顯效率)×100%。

NYHA分級：Ⅰ級為患者有心臟病，但日常活動量不受限制，一般體力活動不引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅱ級為心臟病患者的體力活動輕度受限制，休息時無自覺癥狀，一般體力活動引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅲ級為患者有心臟病，以致體力活動明顯受限制，休息時無癥狀，但小于一般體力活動即可引起過度疲勞、心悸、氣喘或心絞痛；Ⅳ級為心臟病患者不能從事任何體力活動，休息狀態下也出現心衰癥狀，體力活動后加重。

1.4.2 檢測方法 采用心臟彩色多普勒超聲診斷儀(北京現歐亞醫療設備技術有限公司,規格型號ESO1)檢測患者治療前后CO、SV、CI、LADd、LVPWT、IVST、LVMI；用Triag.BNP對兩組患者治療前后的BNP進行測定；患者治療前后靜脈采血5.0 ml，1 500 r/min離心10 min后取上層血清液，-80 ℃保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清IL-6和TNF-α水平，試劑盒由北京方程生物科技有限公司提供，所有步驟均嚴格參照操作說明書進行；采用放射免疫法檢測PRA、AngⅡ、ALD含量。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為93.10%，對照組為77.42%，觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.78,P=0.02)。見表1。

表1 兩組患者療效比較(例，%)

2.2 兩組患者治療前后超聲心功能指標比較 治療前，兩組患者的CO、SV、CI水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的CO、SV、CI水平均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者治療前后心肌重構指標水平比較 治療前，兩組患者LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.4 兩組患者治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較 治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清IL-6、TNF-α水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表4。

2.5 兩組患者治療前后RAAS指標含量比較 由表5可知，治療前，兩組患者PRA、AngⅡ、ALD水平比較差異無統計學意義(P>0.01)；治療后，兩組患者PRA、AngⅡ、ALD水平均明顯下降，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表2 兩組患者治療前后超聲心功能指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

表3 兩組患者治療前后心肌重構指標水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

表4 兩組患者治療前后血清IL-6和TNF-α水平比較

注：與治療前比較，**P<0.01

表5 兩組患者治療前后RAAS指標含量比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

3 討論

慢性心力衰竭患者的肝臟長期處于淤血和缺氧狀態，從而引起肝細胞萎縮、結締組織增生，導致肝硬化、脾大、腹水的出現，腹水的壓力會加重心力衰竭，形成惡性循環。同時，患者常伴有水電解質紊亂，易誘發心房顫動、心室顫動、室性心動過速等并發癥。需長期臥床休息或者伴有下肢骨折的患者，易出現下肢靜脈血栓，血栓脫落后進入血液循環，導致肺栓塞[7]，可導致患者出現胸痛、心悸、咯血、呼吸困難等臨床癥狀。研究表明，患者出現心力衰竭癥狀后，其5年生存率與惡性腫瘤相當[8]，因此，加強對慢性心力衰竭的診斷和治療具有重要意義。

目前，臨床上治療心力衰竭主要以抑制RAAS系統藥物、β受體阻斷劑、利尿藥、正性肌力藥物為主[9]，其中代表藥物有米力農、重組人腦利鈉肽、地高辛、螺內酯等。

米力農是磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑的代表性藥物之一，其通過抑制磷酸二酯酶Ⅲ的合成，阻礙cAMP分解轉化為5′AMP[10-11]，導致機體cAMP水平升高，促使大量Ca2+內流，將攝取的大量Ca2+釋放到細胞漿液，此時，心肌細胞的興奮收縮偶聯增加[12-13]，心肌收縮、舒張能力增強，心臟做功效率增加，表現為正性肌力作用。米力農可直接作用于腎動脈，降低腎血管阻力，增加腎的灌注血流量，可能有直接抑制RAAS系統的作用[14-15]。研究表明，心力衰竭患者長期使用米力農，其病死率顯著增加。王愛軍等[16]研究表明，短期使用米力農患者的病死率并未增加，其機制可能與人群和用藥持續時間有關。

重組人腦利鈉肽是一類與人體內源性腦利鈉肽(BNP)有相同生理作用的重組人腦利鈉肽，其進入血液系統后可拮抗腎素血管緊張素，調節血管的收縮與舒張，拮抗心肌細胞和血管平滑肌細胞內的內皮素[17-21]、去甲腎上腺素，使血管通透性增強，拮抗交感神經系統可降低體循環阻力、增加冠狀動脈供血，拮抗RAAS系統，使心臟負荷降低、心輸出量增加，同時，促使腎小管對水鈉的重吸收增加，表現出強大的排水、排鈉、擴血管作用。有研究證實，BNP與CO、SV、LADd、LVEDd關系密切，與利鈉肽受體(該受體與鳥苷酸環化酶相藕聯)特異性結合，引起細胞內環單磷酸鳥苷(cGMP)濃度升高和平滑肌細胞舒張，cGMP能擴張動脈和靜脈，迅速降低全身動脈壓、右房壓和肺毛細血管楔嵌壓(PCWP)，從而降低心臟的前后負荷，并迅速減輕心衰患者的呼吸困難及其他癥狀。也有研究證實，心力衰竭患者使用重組人腦利鈉肽后PCWP降低，尿量增加，且作用效果明顯優于硝酸甘油，不良反應小，且無正性肌力作用，不增加心肌的耗氧[22]。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，表明重組人腦利鈉肽治療慢性心力衰竭療效更高；治療后，觀察組的CO、SV、CI水平均明顯高于對照組，表明重組人腦利鈉肽相較于米力農改善心功能的作用更強；觀察組的LVPWT、IVST、LVMI、LADd、BNP值明顯低于對照組，表明重組人腦利鈉肽抑制心肌重構的作用較米力農更強。

近年來研究顯示，RAAS系統異常激活在慢性心力衰竭的發生發展中起著重要作用，慢性心力衰竭時，交感神經處于興奮狀態[23]，血壓和心率代償性升高；外周血管收縮導致腎素分泌增加，此時RAAS系統被激活，使機體醛固酮分泌增加，腎小管、集合管增加對水和氯化鈉的重吸收，代償性提高組織和器官的血液灌流，腎素釋放后，存在于血漿中的血管緊張素原、轉換酶可調節機體，實現RAAS系統的神經體液調節。本研究結果顯示，觀察組的PRA、AngⅡ、ALD值明顯低于對照組，表明重組人腦利鈉肽相較于米力農抑制RAAS系統活性能力更強；同時觀察組的IL-6、TNF-α值明顯低于對照組，表明重組人腦利鈉肽抑制心力衰竭患者機體內炎癥反應的效果優于米力農，與目前的研究結果一致。

綜上所述，重組人腦利鈉肽治療慢性心衰的臨床療效優于米力農，能有效增強心功能、逆轉心肌重構、抑制炎癥反應和RAAS系統的活性，且安全性較高，值得在臨床上推廣。