利福昔明聯合乳果糖對肝性腦病轉歸的影響及其機制探討

樊 碩，孫靜波，李 靜，李怡文

0 引言

肝性腦病是由嚴重肝病引起的、以代謝紊亂為基礎的中樞神經系統功能失調綜合征，其發生由多種因素導致，臨床主要表現為意識障礙、行為失常及昏迷等[1]。絕大部分的肝硬化患者均存在輕微的肝性腦病，后者也是導致肝硬化常見的一種死亡因素。氨中毒學說是目前關于肝性腦病的發病機制中比較被認可的一種學說，因此，臨床主要通過降低血氨水平作為治療肝性腦病的首要目標[2]。乳果糖可通過促進腸道內有毒物質代謝產物排出體外，有效降低氨的產生，達到治療肝性腦病的目的[3]。目前，乳果糖在肝性腦病中的應用較廣泛，其雖有一定的臨床使用價值，但多項臨床研究顯示，單一使用乳果糖治療肝性腦病的效果并不理想。利福昔明可通過抑制細菌RNA的合成，達到殺菌的目的[4]，且近年研究顯示，利福昔明可用于降低肝病患者肝性腦病的發生風險。本研究通過應用利福昔明聯合乳果糖治療肝性腦病，探討其治療效果及其對該病轉歸的影響與機制，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2017年5月在我院接受治療的80例肝性腦病患者，按照隨機數表法分為2組，各40例。觀察組男32例，女8例；年齡23～63歲，平均(46.53±4.32)歲；乙型肝炎肝硬化29例，甲型肝炎肝硬化11例；肝性腦病分級：Ⅰ期9例，Ⅱ期15例，Ⅲ期16例。對照組男29例，女11例；年齡22～64歲，平均(44.73±5.83)歲；乙型肝炎肝硬化25例，甲型肝炎肝硬化15例；肝性腦病分級：Ⅰ期8例，Ⅱ期12例，Ⅲ期20例。兩組患者性別、年齡、疾病分級等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究均在患者及其家屬知情下簽署知情同意書，同時獲得我院倫理委員會的批準。

納入標準[5]：①檢測符合肝性腦病的診斷標準，即伴有嚴重肝病或門體側支循環形成的基礎，且出現意識障礙、精神紊亂、撲翼樣震顫；伴有明顯的肝性腦病誘因，如消化道出血、感染等；②近1個月內未服用過鎮靜劑或中樞神經系統抑制劑。排除標準：①呼吸衰竭或心力衰竭患者；②其他代謝性腦病者；③慢性腎功能不全者；④急性自發性細菌性腹膜炎者。

1.2 方法 兩組均給予常規治療，即降血氨，低蛋白飲食，低流量吸氧，糾正電解質紊亂，抗感染等，此外，對于腦水腫明顯的患者使用甘露醇降顱壓治療。對照組在此基礎上給予乳果糖口服溶液(北京韓美藥品有限公司，100 ml/支)，1次10 ml，3次/d；觀察組在對照組基礎上給予利福昔明干混懸劑(南京臣功制藥股份有限公司，0.1 g×12袋/盒)治療，口服，0.2 g/次，4次/d。兩組均治療7 d。

1.3 觀察指標 比較兩組臨床療效，記錄治療前后兩組患者肝功能(ALT、AS、GGT)、血氨水平變化；并觀察兩組對肝性腦病轉歸的影響，即神志轉清醒時間與智力試驗：數字連接試驗(NCT)與數字符合試驗(DS)。

于治療前后，分別收集患者清晨空腹靜脈血2 ml、5 ml，將2 ml樣本置于-20 ℃環境中保存用于檢測肝功能；5 ml樣本加入肝素鈉抗凝，以3 000 r/min離心10 min，分離血清，將血漿置于-30 ℃保存用于檢測血氨水平。使用全自動生化分析儀(武漢三豐醫療設備有限公司)進行檢測。

臨床療效比較參考相關文獻進行[6]。顯效：治療后臨床癥狀明顯緩解，且肝性腦病分期改善2級以上或完全恢復；有效：治療后臨床癥狀改善，且肝性腦病分期改善1級；無效：治療后臨床癥狀無緩解，且肝性腦病分期無改善，甚至惡化或死亡。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組患者肝功能比較 治療前，兩組ALT、AST、GGT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標均明顯降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

2.3 兩組患者血氨水平比較 治療前，兩組患者血氨水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血氨水平均顯著降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表2 兩組患者治療前后肝功能比較(U/L)

表3 兩組患者治療前后血氨水平比較(μmol/L)

2.4 兩組患者神志轉清醒時間與治療后智力試驗比較 觀察組神志轉清醒時間與NCT明顯低于對照組，DS則明顯高于對照組，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組患者神志轉清醒時間與治療后智力試驗比較

3 討論

肝性腦病是消化內科的一種危重癥狀，也是導致絕大部分肝病患者死亡的重要原因，目前其發病機制尚未明確。大部分的學者認為，肝性腦病的發生發展是由多種因素間相互作用而產生的結果，“氨中毒理論”為醫學界廣泛認可的解釋。在正常生理情況下，氨經過肝臟代謝變成尿素后可直接從體內排出，不會對機體造成傷害。但對于肝硬化、肝癌等肝功能障礙的患者，氨的代謝能力會下降，從而使血氨水平升高，誘發肝性腦病的發生[7]。血氨水平的升高會導致腦能量代謝出現異常，使中樞興奮性受到干擾，抑制神經遞質的正常傳遞，從而使神經功能受損[8]。且有文獻顯示，重度肝病患者肌肉以及腦組織氨的代謝明顯增加，對神經功能的損傷更大。由此可見，治療肝性腦病應從降低血氨水平入手[9]。

乳果糖是臨床治療肝性腦病的常用藥物，其可降低結腸的pH值，抑制腸道嗜堿性細菌的生長，減少蛋白質的分解；乳果糖可在腸腔內酸性發酵，增加小分子酸，從而使其滲透性增高，加速腸道蠕動，有效縮短了糞便在腸腔內的停留時間，不利于氨的生成與吸收，最終達到降低血氨的目的[10-11]。本研究發現，單純使用乳果糖治療肝性腦病，總有效率僅為72.50%。有文獻報道，乳果糖在治療中常出現腹痛、嘔吐、腸胃脹氣等嚴重不良反應而導致治療中止，從而影響其治療效果[12]。但本結果中未發現患者出現嚴重的不良反應，可能與療程較短或研究對象較少有關。

利福昔明是一種低吸收量的抗微生物制劑，在感染性腹瀉的治療中應用較廣[13]。肝硬化患者腸內細菌過度繁殖、腸道動力發生紊亂，誘發了體內炎癥因子的增加，從而加重了肝臟損傷，形成惡性循環[14]。因此，利福昔明聯合乳果糖治療肝性腦病具有一定的理論基礎。本研究結果表明，聯合治療后其臨床總有效率達90.00%，且血氨水平均顯著降低，提示利福昔明與乳果糖聯合治療肝性腦病具有一定的協同作用。利福昔明的作用機制為抑制細菌多聚酶，阻斷細菌RNA轉錄過程，從而使細菌蛋白質合成受阻，使氨的產生降低，從而降低了血氨水平。同時本研究發現，利福昔明對肝性腦病具有顯著的催醒作用，可有效改善NCT、DS檢測結果，提示利福昔明對肝性腦病的轉歸有良好的作用，與相關文獻結論一致[15]。

本研究結果顯示，二者聯合治療后，患者ALT、AS、GGT水平均明顯降低，提示肝功能明顯改善，可能與患者血氨水平降低使病情得到緩解，進而改善了患者的肝功能有關，但具體治療機制需進一步探討。

綜上所述，利福昔明聯合乳果糖治療肝性腦病可顯著降低患者血氨水平，從而提高臨床療效，同時可有效改善NCT、DS檢測結果，對肝性腦病的轉歸具有良好的作用。