胎兒先天性無鼻畸形一例報告

張強，彭金芝，李權△，王少軍

先天性無鼻畸形（congenital arhinia）是一種非常罕見的胎兒畸形，從1931年Blair等［1］首次報道1例無鼻畸形至今，文獻報道病例不足50例［2］。先天性無鼻畸形的病因至今未明，可能與遺傳、環境等因素有關［3］。其發病機制不清，可能與中、外側鼻突發育不全、鼻腔內突融合過早等理論有關［4-5］。先天性無鼻畸形常合并其他器官畸形［2-3］，對圍生兒結局存在不同程度的影響，分娩時需有一個熟練的新生兒復蘇團隊在場［2］。大多數無鼻畸形的胎兒出生后能正常生活，而新生兒護理及喂養格外重要。目前，無鼻畸形的治療仍以外科手術為主，且需要多學科協助。然而，因該畸形極為罕見，尚無現成可循的診療指南，故在手術是否分期進行、手術時機選擇及重建技術等方面尚存爭議［6］。干細胞治療可能為患者及其家庭帶來新的希冀。本文報告我院收治的1例胎兒先天性無鼻畸形，系單純性無鼻畸形，本可繼續妊娠及進一步治療，但孕婦及家屬最終選擇放棄胎兒，并要求實施引產。

1 病例報告

孕婦 41歲。主因妊娠29周，超聲檢查發現胎兒畸形3 d，于2017年3月29日就診于我科。3 d前孕婦于我院門診常規產檢，行超聲檢查提示胎兒面部聲像改變：無鼻畸形。建議耳鼻喉科及整形外科門診咨詢。孕婦及家屬經過咨詢及多方面考慮后，最終決定放棄胎兒并要求實施引產，遂入住我科。孕婦平素月經規律，末次月經（last menstrual period，LMP）為2016年9月6日，預產期（expected date of childbirth，EDC）為2017年6月13日。停經30+d自測尿人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin hCG）陽性，停經40+d在當地醫院行超聲檢查確診為“宮內早孕”。無明顯早孕反應。孕4+個月感胎動并持續至今，伴腹部逐漸膨隆。妊娠早、中期未行系統超聲檢查；孕中期行無創DNA檢測示21-三體、18-三體及13-三體均為低風險。孕期無毒物及放射線接觸史，無藥物濫用史。既往史：平時身體健康。生育史：G5P1，11年前自然分娩一女嬰，現體健；曾自然流產1次，藥物流產2次。家族史：家庭成員體健，無遺傳病家族史。入院查體：體溫36.8℃，心率88次/min，呼吸20次/min，血壓104/66 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，頭顱五官無畸形，心肺無異常，腹部膨隆。產科檢查：宮高23 cm，腹圍90 cm，枕左前位，胎心148次/min；陰道檢查：宮頸管長約3 cm，宮口未開，先露頭，棘上3 cm，胎膜未破。輔助檢查：超聲檢查（2017-03-26，Ⅲ級）示：胎兒雙頂徑72 mm，頭圍257 mm，腹圍225 mm，股骨長度54 mm，羊水指數256 mm；胎兒面部檢查：雙側眼球可顯示，兩側對稱，眼球略凸，眼距19 mm；未見雙側鼻孔，顏面正中矢狀切面未顯示鼻部回聲；雙唇皮膚回聲未見連續性中斷；胎兒臍帶檢查：胎兒膀胱水平橫切面彩色多普勒血流顯像在膀胱兩側僅顯示右側臍動脈，左側臍動脈缺如，臍帶游離段橫切面上僅顯示1條臍動脈和1條臍靜脈，呈“呂”字形；胎兒顱腦、心臟、雙肺、腹部、脊柱、四肢及胎盤檢查未發現明顯異常。入院診斷：（1）胎兒先天性無鼻畸形。（2）單臍動脈。（3）羊水過多。（4）G5P129+1周妊娠待產。（5）枕左前位。入院后查血、尿及大便常規結果無異常，查凝血功能、血生化及術前五項結果無異常，心電圖正常。經綜合評估，無羊膜腔穿刺及注射依沙吖啶的禁忌證，故于2017年3月30日16：05在B超引導下行羊膜腔穿刺術及羊膜腔內注射依沙吖啶100 mg引產。于2017年4月1日2：30開始出現規律宮縮，9：50經陰道分娩一死女嬰，羊水量2 700 mL。分娩后檢查：死嬰無鼻翼、鼻尖、鼻孔、鼻骨等正常外鼻結構（圖1箭頭示），頭顱大小無異常，其余外觀未見異常；臍帶橫斷面僅見1條動脈及1條靜脈。產后取死嬰臀部肌肉行染色體檢測，結果無異常。產婦恢復好，產后1 d出院。

2 討論

2.1 先天性無鼻畸形概述 先天性無鼻畸形是一種極為罕見的胎兒顏面部畸形，表現為先天性鼻缺如。根據文獻報道，全球多個國家和地區均有發病，無明顯地域聚集性［3］。除Cesaretti等［7］報道姐弟倆均發生先天性無鼻畸形外，尚無更多家族聚集性報道。先天性無鼻畸形常伴有其他臟器的畸形，如眼部畸形［8］、獨眼畸形［9］、唇腭裂［8，10］等。在全前腦無裂畸形胎兒中常合并無鼻畸形［11-12］。Hunter等［13］研究發現先天性無鼻畸形的胎兒出生后，男嬰可導致無精癥，女嬰可出現青春期延遲，甚至導致不孕，這是因為先天性促性腺激素低性腺發育癥（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）與無鼻畸形相關，因此鼻部發育異常可作為CHH的早期診斷線索，尤其是女性患者。先天性無鼻畸形可能還與某些染色體異常有關，Sato等［14］報道1例無鼻畸形可能與染色體異位t（3；12）（q13.2；p11.2）有關。本例先天性無鼻畸形胎兒，經過檢查，尚未發現其他器官畸形及染色體異常，屬單純先天性無鼻畸形，更是罕見。

Fig.1 Facial front and side photographs of fetus圖1 胎兒面部正面和側面照片

2.2 先天性無鼻畸形病因及發病機制 先天性無鼻畸形的病因不明，可能與孕婦高齡、環境、藥物、理化、遺傳等因素有關［3，7，14］。鼻的發生開始于胚胎第4周，在原口上方鼻額突下緣兩側各形成1對鼻基板。鼻基板發育成鼻窩，鼻窩逐漸加深，內、外兩側隆起分別稱為內側鼻突及外側鼻突。內、外側鼻突逐漸生長發育并相互融合形成外鼻。若受遺傳、環境等因素的影響，鼻額突發育不全，則可導致無鼻畸形［12，15］。迄今，先天性無鼻畸形的發病機制尚不清楚，推測可能與中、外側鼻突發育不全、鼻腔內突融合過早等理論有關［4-5］。本例孕期無藥物濫用史及其他高危因素，無創DNA檢查為低風險，胎兒染色體檢測無異常，考慮可能與孕婦高齡有關。

2.3 先天性無鼻畸形診斷

2.3.1 超聲檢查 超聲檢查（包括二維超聲、三維超聲及彩色多普勒超聲檢查）是婦產科重要的影像學檢查方法［9，12，16］，孕期在監測胎兒生長發育、排畸篩查等方面起著重要作用。根據胎兒發育特征，妊娠8周末，就能分辨出面部結構；孕12周末，胎兒鼻的解剖結構已完全建立［12，16］。故在早孕期（12～13+6周）即可通過超聲對胎兒面部結構進行篩查。此時超聲可在正中矢狀切面及鼻后三角冠狀切面上觀察到胎兒鼻孔、鼻尖、鼻骨等外鼻結構，若未顯示鼻尖、鼻孔、鼻骨等回聲，可考慮無鼻畸形［12，15］。有條件者可進行三維成像［9，12，17］，可立體地了解胎兒面部結構，以提高診斷準確性，減少漏診及誤診。因無鼻畸形常合并其他器官畸形，故超聲檢查發現無鼻畸形時，需仔細檢查胎兒其他臟器，尤其是顱腦結構，以排除嚴重的全前腦無裂等畸形［11-12］。本例在入院前3 d行系統超聲檢查時未見雙側鼻孔，顏面正中矢狀切面未顯示鼻部回聲，顱腦及其他臟器檢查未見異常。

2.3.2 MRI檢查 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查是通過原子核在磁場內共振所產生的信號經重建后獲得圖像，對軟組織分辨率較高，可觀察胎兒外鼻、鼻道、鼻孔、鼻骨、鼻竇等結構是否缺如，尤其對懷疑胎兒顱腦發育或其他臟器畸形者，通過MRI檢查，對診斷幫助較大［16，18-19］。

2.3.3 胎兒鏡檢查 若孕周處于16～26周，可行胎兒鏡檢查。胎兒鏡檢查不但可在直視下觀察胎兒外鼻、鼻孔等結構，還可在鏡下獲取臍血、胎兒組織進行產前診斷［16］。

2.3.4 胎兒出生后檢查 胎兒出生后查體見不到外鼻、鼻孔等正常結構，即可作出診斷。此外，還可行頭顱計算機斷層掃描（computed tomography，CT）［19］了解鼻骨、鼻竇及顱腦等結構是否異常，輔以診斷。本例實施引產術，胎兒娩出后查體未見鼻翼、鼻尖、鼻骨、鼻孔等正常外鼻結構，其余外觀未見明顯異常。

2.4 鑒別診斷 先天性無鼻畸形常與其他臟器異常同時存在，甚至是其他畸形在顏面部的表現。故一旦診斷該畸形，則需同時對其他臟器進行仔細檢查，以作鑒別。

2.5 先天性無鼻畸形治療

2.5.1 孕期及分娩期管理 對于胎兒先天性無鼻畸形，孕期尚無很好的治療方法和管理建議，但分娩需選擇在三級綜合及以上醫療機構進行［3］。分娩時需要一個熟練的新生兒復蘇團隊在場，必要時就地行氣管切開術，以減少新生兒近期及遠期并發癥的發生［2，20］。先天性無鼻畸形并非剖宮產指征，分娩方式應視孕婦具體情況而定。根據文獻報道，除了少數病例出生后不久死亡及2017年《人人健康》第15期轉載英國《每日郵報》報道的1例無鼻“小戰士”（伊萊?湯普森）2歲死亡外，大多數病例能正常生活。因此，對于先天性無鼻畸形的胎兒，若未合并其他嚴重致死性畸形，并非引產指征，可期待出生后進一步治療。但必須充分告知孕婦及家屬，新生兒出生后可能發生生殖系統發育不良［8，13］、肌營養不良癥［8，21］等并發癥。本例先天性無鼻畸形胎兒，其父母最終選擇放棄胎兒，并要求實施引產。

2.5.2 新生兒管理 新生兒在出生3周之內，通常只會用鼻呼吸，以后逐漸學會用口呼吸［15］。因先天性無鼻畸形的新生兒出生后無鼻腔，只能通過口腔進行呼吸，這給喂養及護理帶來極大的困難［22］。母乳喂養或使用奶瓶喂養均可能因機械性因素而導致呼吸困難甚至窒息死亡，故選用小湯匙、滴管或鼻飼管喂養，在一定程度上可改善因進食引起的呼吸困難，必要時需建立口咽氣道［3，5，22］。此外，喂養時容易發生嗆咳、吸入性肺炎等并發癥。因此，嫻熟的護理技巧和正確的喂養方法顯得特別重要。

2.5.3 外科手術治療 先天性無鼻畸形外科手術相當復雜，風險較高，難度較大，需要在兒科、耳鼻喉科、麻醉科、整形外科等多學科通力合作下進行［2-3］。手術既要考慮到鼻的功能性，又要不失美觀性。因鼻的發育在嬰兒期尚未完成，直到青春期后才發育到它的遺傳性大小和形狀［15］，故外鼻的重建最好在青春期進行。若過早進行重建，則可能因重建的外鼻生長與面部其他器官發育不同步、皮膚萎縮［6］，從而影響重建效果及美觀。但先天性無鼻畸形或多或少會給患兒及其家庭造成心理影響，因此，外鼻重建最早可提前到4～5歲［3，5］甚至更早［6］進行，也可在青春期前或青春期采用人造鼻（假體鼻）治療［23］，青春期后再行外鼻重建。先天性無鼻畸形的外科手術治療通常分兩期進行，一期先行上頜骨貫通達咽部，并植皮成腔；二期再行皮瓣造鼻術［15］。Feledy等［24］報道采取外鼻重建后進行成骨垂直牽張，以獲取更多的骨骼和軟組織，以改善面部比例，從而達到美觀效果并有利于二期手術處理。此外，也有文獻報道采取同步手術獲得良好效果的案例。

2.5.4 干細胞治療 干細胞是一類具有自我更新和多向分化潛能的細胞。其通過在體外進行分離、培養、誘導分化等處理，可分化為多種細胞和器官［25］。隨著干細胞工程技術和再生醫學的深入研究，有望通過計算機三維掃描按照面部比例打印外鼻模型［26］，再應用干細胞及再生醫學技術，根據“三維”模型進行培養和誘導分化與之匹配的外鼻［27］，最后通過器官移植技術，重建外鼻。