曲前列尼爾在合并重度肺動(dòng)脈高壓先天性心臟病手術(shù)麻醉中的療效分析

劉鍇，肖文，高揚(yáng)，黃維勤

（湖北省武漢亞洲心臟病醫(yī)院 麻醉科，湖北 武漢 430022）

肺動(dòng)脈高壓是左向右分流類(lèi)先天性心臟病（congenital heart disease,CHD）的一種常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，約5%的成人CHD 最終發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓［1-2］。中國(guó)CHD 患者在兒童時(shí)期行修補(bǔ)或者封堵率低，合并肺動(dòng)脈高壓的成人患者比率遠(yuǎn)高于國(guó)外，其中25%～50%發(fā)展成艾森曼格綜合征，余下的近半數(shù)患者仍有手術(shù)機(jī)會(huì)［3］，對(duì)于這類(lèi)患者行外科矯治的主要風(fēng)險(xiǎn)是肺動(dòng)脈高壓危象，良好的圍術(shù)期麻醉是手術(shù)成功的最重要保障。術(shù)中降肺動(dòng)脈壓藥物要求及時(shí)起效，過(guò)去霧化吸入伊洛前列素是主要手段，但有效果不確切和不能持續(xù)使用等缺點(diǎn)［4-5］。曲前列尼爾是前列環(huán)素途徑靶向降肺動(dòng)脈壓藥中的新成員，可靜脈或皮下注射使用，使用方便，藥效穩(wěn)定，正逐漸應(yīng)用于臨床。目前關(guān)于曲前列尼爾應(yīng)用于重度肺動(dòng)脈高壓先天性心臟病手術(shù)麻醉中的報(bào)道還很少見(jiàn)，本研究回顧性分析了使用曲前列尼爾在圍術(shù)期麻醉管理中的療效，以期總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，指導(dǎo)臨床，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

曲前列尼爾價(jià)格昂貴，臨床應(yīng)用時(shí)間短，醫(yī)學(xué)界對(duì)它的認(rèn)識(shí)尚不統(tǒng)一，且從倫理學(xué)方面考慮，目前無(wú)法進(jìn)行完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此本研究為回顧性隊(duì)列研究。房間隔缺損是成人最常見(jiàn)的合并重度肺動(dòng)脈高壓的先天性心臟病，并且是臨床實(shí)踐中使用曲前列尼爾最多的疾病。故本研究對(duì)象為2015年1月至2018年6月在武漢亞洲心臟病醫(yī)院行外科手術(shù)治療的合并重度肺動(dòng)脈高壓的房間隔缺損患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：超聲明確診斷房間隔缺損，右心導(dǎo)管檢查示重度肺動(dòng)脈高壓，可合并繼發(fā)性瓣膜關(guān)閉不全（不是主要診斷且手術(shù)處理簡(jiǎn)單）。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其它畸形；評(píng)估無(wú)手術(shù)指征；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病。根據(jù)圍術(shù)期有無(wú)使用曲前列尼爾分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。所有患者均在靜吸復(fù)合麻醉、氣管插管及體外循環(huán)下行心臟直視手術(shù)。研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)且研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

試驗(yàn)組術(shù)前2～3 d 穿刺深靜脈開(kāi)始使用曲前列尼爾注射液（商品名：瑞莫杜林，20 ml∶20 mg），從2.0 ng/（kg·min）開(kāi)始，逐漸增加至維持劑量10.0～15.0 ng/（kg·min）。對(duì)照組則不做這項(xiàng)準(zhǔn)備。入麻醉準(zhǔn)備間后建立外周靜脈通道，穿刺置入漂浮導(dǎo)管及動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)。入手術(shù)室麻醉誘導(dǎo)后氣管插管接麻醉呼吸機(jī)，以舒芬太尼 0.5～2.0 μg/（kg·h），順式阿曲庫(kù)銨0.2mg/（kg·h），丙泊酚4.0～40.0 mg/（kg·h）持續(xù)靜脈滴注維持麻醉，間斷吸入七氟醚及靜脈注射舒芬太尼、咪達(dá)唑侖和順式阿曲庫(kù)銨。切皮后給予肝素。心內(nèi)手術(shù)結(jié)束后，復(fù)溫、停體外循環(huán)前給予多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素及去甲腎上腺素等血管活性藥物。試驗(yàn)組根據(jù)肺動(dòng)脈壓力調(diào)整瑞莫杜林劑量10.0～60.0 ng/（kg·min）。停機(jī)后給予魚(yú)精蛋白中和肝素（根據(jù)病情可選擇從主動(dòng)脈根部直接給藥或者從中心靜脈給藥）。心臟復(fù)跳后通過(guò)食道超聲隨時(shí)評(píng)估心室大小及室間隔位置，調(diào)整體肺循環(huán)壓力平衡。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo)

記錄臨床心功能分級(jí)、麻醉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、肺動(dòng)脈壓力及阻力、氣管插管時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間以及術(shù)中和術(shù)后麻醉不良事件（包括藥物過(guò)敏、各種并發(fā)癥等）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，若數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，則采用t檢驗(yàn)；不符合的則使用Wilcoxon Mann-Whitney 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前資料

總共納入97 例，年齡19～58 歲，病史3 個(gè)月～40年，術(shù)前臨床心功能紐約心臟病學(xué)會(huì)（New York Heart Association,NYHA） 心功能分級(jí)均為I～I(xiàn)I 級(jí)，其中 11 例入院時(shí)為 III～I(xiàn)V 級(jí) （經(jīng)藥物治療后好轉(zhuǎn)），麻醉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分II 級(jí)。試驗(yàn)組29 例，男12 例，女17 例；對(duì)照組68 例，男25 例，女43 例。兩組患者基本資料、超聲心動(dòng)圖及右心導(dǎo)管檢查結(jié)果如表1所示，對(duì)比分析可見(jiàn)兩組術(shù)前肺動(dòng)脈壓力、阻力、肺-體動(dòng)脈收縮壓力比值、肺-體循環(huán)流量比值及左心室大小、EF 值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 術(shù)中及術(shù)后資料

試驗(yàn)組術(shù)中曲前列尼爾最大使用濃度為65.0 ng/（kg·min），平均濃度 （43.0±5.5） ng/（kg·min），術(shù)后靜脈平均使用（6.7±4.2）d，有12 例轉(zhuǎn)為皮下泵注出院。試驗(yàn)組術(shù)后的平均肺動(dòng)脈壓力為 （51±19） mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）明顯低于對(duì)照組的（83±21）mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。試驗(yàn)組術(shù)后的氣管插管時(shí)間、去甲腎上腺素使用劑量及重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 97 例肺動(dòng)脈高壓患者術(shù)前的臨床資料 （±s）

表1 97 例肺動(dòng)脈高壓患者術(shù)前的臨床資料 （±s）

注：肺動(dòng)脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure,PASP）；肺動(dòng)脈平均壓（pulmonary artery mean pressure,PAMP）；肺-體動(dòng)脈收縮壓力比值（pulmonary pressure/systolic pressure,PP/PS）；全肺阻力（total pulmonary resistance,TPR），因本組病例無(wú)左心系統(tǒng)疾病，因此也代表了肺循環(huán)阻力；肺-體循環(huán)流量比值（pulmonary flow quantity/systolic flow quantity,QP/QS）；左心室射血分?jǐn)?shù)（ejection fraction,EF）；左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventriculus,LV）。

LV/cm 3.7±0.5 3.9±0.9 0.540 0.590分組試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值例數(shù)29 68年齡/歲37±6 41±8 0.588 0.574 PASP/mmHg 103±19 110±24 1.607 0.110 PAMP/mmHg 67±19 62±14 1.052 0.297 PP/PS 0.9±0.2 1.0±0.3-0.943 0.346 TPR/(dyn·s/cm5)1 407±312 1 350±274 1.478 0.136 QP/QS 1.4±0.6 1.5±1.0 1.200 0.240 EF/%55±8 57±6-0.977 0.645

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后資料比較 （±s）

表2 試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后資料比較 （±s）

分組試驗(yàn)組對(duì)照組t值P值例數(shù)26 68主動(dòng)脈阻斷時(shí)間/min 29±8 31±5 1.348 0.183去甲腎上腺素/[μg/(kg·min)]0.5±0.3 1.3±0.7-3.140 0.004 PAMP/mmHg 51±19 83±21 3.020 0.005氣管插管時(shí)間/h 10.3±3.5 16.6±5.7 2.200 0.040重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間/d 2.2±0.3 3.7±0.9 8.800 0.000

2.3 麻醉不良事件

對(duì)照組有1 例死亡（死于嚴(yán)重感染合并肝功能衰竭），其余均順利出院，本研究無(wú)麻醉意外和麻醉死亡。麻醉不良事件如下：術(shù)后對(duì)照組肺動(dòng)脈高壓危象1 例；惡性心律失常7 例（試驗(yàn)組2 例，對(duì)照組5 例）；嚴(yán)重魚(yú)精蛋白反應(yīng)2 例（兩組各1 例）。試驗(yàn)組和對(duì)照組的麻醉不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.335，P=0.563）。

3 討論

過(guò)去合并重度肺動(dòng)脈高壓的先天性心臟病臨床上往往以保守治療為主，使得相當(dāng)一部分患者錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，明顯降低了生活質(zhì)量并縮短壽命。除了考慮遠(yuǎn)期肺動(dòng)脈壓力能否降至正常水平外，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)是臨床顧忌的主要因素［6-8］。近年來(lái)，隨著一些新型靶向降肺動(dòng)脈壓力藥物的研發(fā)，特別是曲前列尼爾的應(yīng)用，使得手術(shù)指征有所放寬［9］。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于一些處于臨界狀態(tài)的患者，相較于保守治療而言，積極手術(shù)更能改善預(yù)后。對(duì)于合并重度肺動(dòng)脈高壓的先天性心臟病患者，良好的圍術(shù)期麻醉管理是手術(shù)成功的重要保障。本研究回顧性分析了本院近3年為該類(lèi)患者行手術(shù)矯治的麻醉管理及并發(fā)癥，重點(diǎn)比較了靜脈使用曲前列尼爾對(duì)近期預(yù)后的影響。

肺動(dòng)脈高壓的病理生理屬于右心室流出道梗阻，如何解除梗阻是血流動(dòng)力學(xué)調(diào)整的根本。傳統(tǒng)的麻醉管理要點(diǎn)主要是盡量避免手術(shù)應(yīng)激導(dǎo)致的肺動(dòng)脈壓力反射性增高，包括魚(yú)精蛋白及一些麻醉藥物的使用等。此外，保證充足的前負(fù)荷，加深麻醉及延長(zhǎng)呼吸機(jī)使用時(shí)間等也是常用的措施。隨著內(nèi)皮素受體拮抗、前列環(huán)素及5'-磷酸二酯酶抑制劑等藥物的相繼出現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓的治療取得明顯進(jìn)展，規(guī)律、長(zhǎng)期服用可降低肺動(dòng)脈收縮壓，改善運(yùn)動(dòng)耐量，提高遠(yuǎn)期生存率。但是這些藥物基本都是口服藥，在手術(shù)應(yīng)激狀態(tài)下作用有限。曲前列尼爾是首個(gè)可靜脈使用的靶向降肺動(dòng)脈壓藥物，自2015年上市以來(lái)，已逐漸開(kāi)始應(yīng)用于肺動(dòng)脈高壓患者的圍術(shù)期麻醉管理中。

曲前列尼爾是一種穩(wěn)定的外源性三環(huán)前列環(huán)素類(lèi)似物，可以有效抵抗血栓素A2 的縮血管效應(yīng)，通過(guò)提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的濃度而舒張血管［7］，此外還有抗炎和抑制細(xì)胞增殖的作用［9］。最新基礎(chǔ)研究還顯示其能改善右心室肥厚。曲前列尼爾皮下注射和靜脈注射的穩(wěn)態(tài)濃度、達(dá)峰時(shí)間及半衰期無(wú)明顯區(qū)別，但考慮給藥及調(diào)整濃度的方便，麻醉中都通過(guò)中心靜脈給藥，筆者在臨床實(shí)踐中未發(fā)現(xiàn)血管反應(yīng)及其他明顯不良反應(yīng)。PARIKH 等［10］的研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射曲前列尼爾能明顯改善心肺功能，提高心指數(shù)，降低肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力。MCLAUGHLIN 等［11］的研究也得出類(lèi)似結(jié)論。2015年歐洲心臟病協(xié)會(huì)肺高血壓診治指南推薦曲前列尼爾用于心功能NYHA III～I(xiàn)V級(jí)患者的治療［12］，但其價(jià)格昂貴，目前國(guó)內(nèi)仍無(wú)法做到長(zhǎng)期使用。本研究中大部分為心功能I～I(xiàn)I 級(jí)的患者，通過(guò)圍術(shù)期使用曲前列尼爾能降低肺動(dòng)脈壓力，減少肺高壓危象發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，縮短氣管插管時(shí)間，進(jìn)而減少相應(yīng)的并發(fā)癥。但本組病例隨訪時(shí)間短，其遠(yuǎn)期療效及對(duì)生存率的影響仍需進(jìn)一步研究。

綜上所述，重度肺動(dòng)脈高壓先天性心臟病行矯治手術(shù)的麻醉要求高、風(fēng)險(xiǎn)大，解除梗阻是血流動(dòng)力學(xué)管理的前提，使用曲前列尼爾可降低圍術(shù)期肺動(dòng)脈壓力，減少并發(fā)癥發(fā)生，但其對(duì)遠(yuǎn)期生存率的影響仍需進(jìn)一步隨訪。