雙環醇和多烯磷脂酰膽堿治療抗結核藥物性肝損傷療效比較

林厚雄，黃修柳，王德志

(福建醫科大學附屬寧德市醫院，福建寧德352100)

結核病是由結核分枝桿菌感染引起的慢性傳染性疾病，其臨床常用治療藥物有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等。采用以上藥物聯合抗結核藥治療時大約有25%的患者會發生藥物性肝損傷，導致患者治療依從性下降或治療中斷，嚴重者甚至出現肝功能衰竭危及患者生命[1～3]。研究顯示，雙環醇能增強肝臟解毒功能，降低抗結核藥物所致肝損害患者的轉氨酶水平，改善肝臟多種生化指標[4，5]。為此，本研究選取肺結核治療過程中發生藥物性肝損傷患者分別給予雙環醇和多烯磷脂酰膽堿保肝治療，進一步探討雙環醇治療抗結核藥物性肝損傷的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017 年1～12 月本院感染科收治因藥物性肝損傷暫停抗結核藥物并住院保肝治療患者136 例, 男78例、女58例，年齡(40.7±7.2)歲，肝損害病程(16.1±2.8)d。患者均采用2HREZ/4HR方案抗結核治療，藥物性肝損傷診斷標準參照中華醫學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年《藥物性肝損傷診治指南》[6]。臨床表現：乏力118例，食欲減退113例，肝區脹痛46例，皮膚黃染84例，瘙癢10例；藥物性肝損傷分級：1級8例，2級43例，3級65例；藥物性肝損傷類型：肝細胞型68例，膽汁淤積型7例，混合型61例；RUCAM量表評分≤8分71例，>8分65例。136例隨機分為觀察組62例和對照組74例，兩組臨床資料比較差異無統計學意義 (P均>0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均停止抗結核藥物治療，靜脈應用還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂進行抗炎保肝治療，其中藥物性肝損傷膽汁淤積型和混合型患者靜脈加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸行退黃疸治療。在此基礎上，觀察組采用雙環醇片25 mg/次、3次/d，對照組給予多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg/次、3次/d。當血清谷丙轉氨酶 (ALT)降至2倍正常值上限以下時，考慮重新加用利福平、合用或不合用乙胺丁醇，3～7 d后加用異煙肼。在此期間及時檢測肝臟相關生化指標，根據檢測結果和《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[7]調整抗結核及保肝治療方案。保肝治療療效主要觀察終點為抗結核治療恢復，次要終點包括治療4周時肝臟生化學指標和前述癥狀的變化。

1.3 血清肝臟生化指標檢測 兩組保肝治療前、治療過程中每周采集空腹血3 mL離心取血清，采用雅培全自動生化分析儀及其原裝試劑盒檢測肝臟生化指標ALT、谷草轉氨酶 (AST)、總膽紅素 (TB)。

2 結果

2.1 兩組治療前后臨床癥狀體征比較 治療4周，治療組存在乏力5例(8.1%)、食欲減退7例(11.3%)、肝區脹痛3例(4.8%)、皮膚黃染5例(8.1%)、瘙癢2例(3.2%)；對照組存在乏力15例(20.3%)、食欲減退19例(25.7%)、肝區脹痛12例(16.2%)、皮膚黃染7例(9.5%)、瘙癢1例(1.4%)；觀察組乏力、食欲減退和肝區脹痛改善均優于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)。

2.2 兩組治療前后肝功能指標比較 治療前, 兩組ALT、AST、TB 水平比較差異無統計學意義(P均>0.05)；治療4周，兩組ALT、AST、TB 水平均降低, 且觀察組降低幅度與對照組比較差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能指標比較

2.3 兩組保肝臨床療效及不良反應比較 保肝治療中，當患者血清ALT降至2倍正常值上限以下時，可考慮重新加用利福平逐步恢復抗結核治療。隨訪12周，兩組保肝治療后不同時間恢復抗結核治療的累積發生率差異有統計學意義(P均<0.05)。見表2。治療過程中，觀察組出現頭暈1例、皮疹2 例，對照組出現頭暈2 例、皮疹1 例、腹瀉1例，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 兩組恢復抗結核治療的累積發生率[例(%)]

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.4 恢復抗結核治療的相關影響因素 將患者性別、年齡、ALT、AST、TB水平和治療方案中是否包括雙環醇6個因素納入Cox風險比例回歸模型，顯示雙環醇治療是肝損傷后盡快恢復抗結核治療的獨立影響因素。見表3。

3 討論

表3 恢復抗結核治療相關影響因素分析結果

近年研究顯示，一些慢性病群體和老年病患者群體中，藥物性肝腎功能損害的發生率有增高趨勢[8，9]。其原因可能與該群體自身免疫功能低下、肝腎功能不同程度衰退、服用藥物種類多以及藥物在體內代謝時間長有關[10, 11]。肝臟是人體新陳代謝的重要器官，在機體生命活動中發揮著重要作用。通過生物合成、生物轉化及解毒等作用，肝臟不僅參與蛋白質、脂類及糖類等營養物質的代謝，也參與藥物、毒物等非營養物質的消除分解。不同藥物在肝臟的代謝過程不同，且不同個體對藥物的耐藥性和敏感性有很大差異。藥物性肝損傷發病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果。抗結核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸等產生肝損害的發生率較高，其肝損害的確切機制尚不清楚，總體與以下2種作用有關。①藥物所產生的代謝物(初級化合物)對肝臟的直接毒性作用，即可預見性藥物性肝損傷，其特點為劑量依賴性，個體發生率高，以急性損傷為主。由于肝動脈遠端區域的代謝最豐富，抗氧化和解毒能力最弱，所以具有損傷作用的自由基首先侵犯肝動脈遠端區域，形成帶狀肝細胞壞死。②特異質性肝損傷，即不可預見性藥物性肝損傷，是發生藥物性肝損傷的主要機制，屬于超敏反應，大多無劑量依賴特點，個體發生率較低，可致肝細胞損傷和(或)膽汁淤積。

結核病患者大多采用多種藥物聯合方案抗結核治療，故藥物性肝損傷發生率相應增高。根據《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》，患者血清ALT>3倍正常值上限或TB>2倍正常值上限應停用肝損傷發生頻率高的抗結核藥物，進行保肝治療密切觀察。而抗結核藥物的中斷會影響患者抗結核治療的效果，因此有學者建議在使用抗結核藥物時就需要同時選用保肝藥物。多烯磷脂酰膽堿是肝細胞膜修復保護劑的代表藥物，可進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，增加膜的完整性、穩定性和流動性，使受損肝功能和酶活性恢復正常，治療藥物性肝損傷有良好療效。雙環醇片是中國醫學科學院藥物研究所研制的具有國際自主知識產權的國家一類化學新藥。藥理學研究表明，雙環醇具有抗脂質過氧化、抗線粒體損傷、促進肝細胞蛋白質合成、抗肝細胞凋亡等多種作用功能[12]，臨床可快速降低血清ALT、AST，《肝臟炎癥及其防治專家共識》[13]推薦其用于改善慢性乙型病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病患者的肝組織炎癥。既往研究提示，因結核病病情嚴重無法停藥的藥物性肝損傷患者, 采用雙環醇治療可有效改善患者的肝臟生化指標并取得滿意臨床療效[14]。本研究對藥物性肝損傷患者停止抗結核藥物治療、靜脈應用還原性谷胱甘肽、異甘草酸鎂等常規保肝藥物的同時采用雙環醇治療，結果顯示患者臨床癥狀體征、肝臟生化指標較多烯磷脂酰膽堿膠囊治療對照組明顯改善，保肝治療后不同時間恢復抗結核治療的累積發生率均較對照組提高。雙環醇具有顯著的肝細胞保護作用，是藥物性肝損傷患者盡早恢復抗結核治療的獨立影響因素。

綜上所述,與多烯磷脂酰膽堿比較，雙環醇片能顯著改善抗結核藥物性肝損傷患者的臨床癥狀及肝臟生化指標，能使患者及時恢復抗結核治療。