腦心通膠囊填充物的粉體學特性測定與評價△

劉紅波，郭潔，唐志書*，宋忠興，許剛，徐思寧，孫靜，劉世軍，梁艷妮

1.陜西中醫藥大學/陜西省中藥資源產業化協同創新中心，陜西 咸陽 712083；2.陜西省創新藥物研究中心，陜西 咸陽 712083；3.陜西步長制藥有限公司，陜西 咸陽 712000；4.陜西興盛德藥業有限責任公司，陜西 銅川 727031

腦心通膠囊是由黃芪、丹參、川芎、紅花、地龍、全蝎、乳香、沒藥等16味中藥組成的中藥復方制劑，具有益氣活血、化瘀通絡的功效，臨床上用于治療氣虛血滯、脈絡瘀阻所致的中風、半身不遂、肢體麻木、口眼歪斜等癥狀[1]。腦心通膠囊收載于《中華人民共和國藥典》2015版一部，是由處方中16味中藥經粉碎、過篩、混合、填充膠囊后而制得。由于腦心通膠囊為全處方打粉入藥型的中藥制劑，其藥物粉體的基本性質對產品的質量具有重要影響。粉體為固體細微粒子的集合體，粉體的粒度及粒度分布、密度、形態、表面積、流動性、吸濕性等性質對產品質量具有重要影響[2-5]。

本文針對腦心通膠囊填充物的流動性、吸濕性、粒度及粒度分布等粉體學性質進行研究，整體評價腦心通膠囊填充物的粉體學性質，為腦心通膠囊生產中的過程管理及質量控制提供參考。

1 材料

1.1 儀器

粉體綜合特性測試儀(BT-1000，丹東百特儀器有限公司)；Mastersizer 3000激光粒度儀、AERO S型干法進樣器(英國馬爾文儀器有限公司)；AT80/38型空氣壓縮機(江蘇岱洛醫療科技有限公司)；Scout SE型電子天平(奧豪斯儀器有限公司，精度0.01 g)；CPA225D型電子天平(賽多利斯科學儀器有限公司，精度0.01 mg)；VOS-30A型真空干燥箱(施都凱儀器設備有限公司)。

1.2 試藥

硫酸銨、氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鋇(分析純，天津市天力化學試劑有限公司)；碘化鉀、氯化鉀、硫酸鉀(分析純，天津市科密歐化學試劑開發中心)。

腦心通膠囊填充物(陜西步長制藥有限公司)。

2 方法

2.1 粉體綜合特性

參考文獻[6]的方法，采用粉體綜合特性測試儀檢測腦心通膠囊填充物的休止角、平板角、振實密度、松裝密度等粉體學性質。

2.1.1 休止角 取腦心通膠囊填充物適量，從粉體綜合特性測試儀進料口倒入，打開振動篩，使得藥料緩緩落下，待粉體鋪滿整個接料盤并呈圓錐狀不再增高后，測量圓錐頂點與底邊的夾角，即為休止角。

2.1.2 平板角 將埋在自然堆積粉體中的平板向上垂直提起，粉體在平板上的自由表面(斜面)和平板之間的夾角與受到一定沖擊后的夾角的平均值稱為平板角。在粉體綜合特性測試儀中，將一不銹鋼平板埋入測試樣品中，升起平板，分別于平板的前、中、后三點(間距20 mm)，用量角器測量樣品斜面與平板的夾角，取其平均值(記作θ1)。用測試儀配置的重錘沖擊平板，再用測角器檢測上述3點處樣品斜面與平板的夾角，取其平均值(記作θ2)。

平板角=(θ1+θ2)/2

(1)

2.1.3 松裝密度及振實密度 預先精密稱量密度金屬容器質量M0(體積100 cm3)，將腦心通膠囊填充物從粉體綜合特性測試儀進料口處均勻落下，裝滿密度金屬容器后刮掉多余藥粉，并用毛刷刷去容器外的藥粉，稱定總質量M1。

松裝密度ρ1=(M1-M0)/100

(2)

開啟設備的振動篩，通過振動篩加入藥粉，使密度金屬容器內的藥粉高度不再發生變化，稱定總質量M2。

振實密度ρ2=(M2-M0)/100

(3)

2.1.4 壓縮度 壓縮度是指粉體的振實密度與松裝密度之差與振實密度的比值。

2.2 引濕性及臨界相對濕度

2.2.1 引濕性 參照《中華人民共和國藥典》2015版第四部附錄“9103藥物引濕性試驗指導原則”方法，檢測腦心通膠囊填充物的引濕性。取干燥至恒質量的具塞稱量瓶，置(25±1)℃恒溫干燥器中(下部放硫酸銨飽和溶液，預先飽和24 h，濕度達80%)，精密稱定質量(m1)。取檢測樣品適量，平行3份，平鋪于稱量瓶中，樣品厚度約l mm，精密稱定質量(m2)。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于恒溫干燥器中，分別于2、4、6、8、10、12、24 h，蓋好稱量瓶蓋子，精密稱定質量(m3)。

LD extended beyond these de finitions are classi fied as D2 +. Their effectiveness remains controversial;therefore, they are currently not recommended for routine use in clinical practice[13].

(4)

2.2.2 臨界相對濕度 精密稱取樣品約1 g，平行3份，置于已恒質量的稱量瓶中，準確稱量后，將稱量瓶敞口置于盛有不同過飽和鹽溶液的干燥器中，使其達到吸濕平衡狀態。不同過飽和鹽溶液分別為MgCl2、K2CO3、NaBr、KI、NaCl、KCl、BaCl2、K2SO4，其控制相對濕度分別為32.8%、43.2%、57.6%、62.4%、75.3%、84.3%、90.2%、97.3%。定期精密稱量，至前后2次測量相差不超過±3 mg，即達到吸濕平衡狀態(吸濕時間為12 d)。計算不同相對濕度性樣品的吸濕率。以吸濕率對相對濕度繪圖得吸濕平衡曲線，計算樣品的臨界相對濕度。

2.3 粒度及粒度分布

采用Mastersizer 3000激光散射粒度儀檢測腦心通膠囊填充物粉體的粒度及粒度分布，考察包括測量時間、分散氣壓、進料速度、加樣量等儀器參數對檢測結果的影響，優化檢測條件。其中，測量時間分別設置為5、10、15、20、25、30 s；分散氣壓分別設置為0.05、0.1、0.15、0.2、0.25、0.3、0.35、0.4 MPa；進料速度分別設置為60%、70%、80%、90%、100%；加樣量分別設置為0.5、1.0、1.5 g。

其他參數設置為：樣品折射率1.52(儀器默認值)，吸收度0.10。樣品在檢測前置于50 ℃真空干燥箱中24 h，使樣品含水量低于6%。

3 結果與討論

3.1 粉體綜合特性

Carr流動性指數是一種比較全面的粉體流動性表征方法，通過對粉體的休止角、平板角、壓縮度、均齊度或凝集度4項指標進行綜合評分[7]，以綜合評價粉體的流動性，比單一休止角表征方法更加

全面、精確。Carr流動性指數的范圍為0～100，數值越高，其流動性越好。Carr流動性指數與粉體流動性的相關性見表1[8]。

表1 粉體Carr流動性指數評價表

休止角、平板角、壓縮度與均齊度都能反映粉體的流動性。一般而言，粉體休止角>45°時，流動性較差。壓縮度越大，粉體的流動性越差，對于多數物料粉體，當壓縮度>0.2時，流動性較差，可能出現起拱現象[8]。均齊度可表征粉體的規整程度，均齊度越接近于1，粉體的規則程度越好，越有利于粉體的流動。從表2可知，腦心通膠囊填充物的休止角接近60°，壓縮度大于0.5，均齊度接近于8，Carr流動性指數達到43。休止角、壓縮度、均齊度、Carr流動性指數等參數都從不同方面反映了粉體的流動性。檢測結果表明，腦心通膠囊填充物的流動性較差，不利于膠囊填充操作，易造成膠囊裝量差異超限問題。在填充膠囊過程中需采取必要的防拱措施，如改善填充設備料倉的幾何結構、提高料倉內壁的平滑度、采用氣動及振動破拱等方法，增加物料的流動性，以降低膠囊的質量差異。

表2 腦心通膠囊填充物粉體綜合特性

注：均齊度=d60/d10(d60為在粉體粒度分布中占累積體積分數60%的粒度；d10為占累積體積分數10%的粒度)。

3.2 引濕性及臨界相對濕度

從圖1可知，隨著吸濕時間的延長，腦心通膠囊填充物的吸濕率逐漸增大；當吸濕時間為24 h時，其吸濕率已達13.69%，表明物料具有引濕性。由于腦心通膠囊填充物為16味中藥直接粉碎所得，多含有多糖、淀粉、鞣質、黏液質等易吸濕性成分，此亦是導致中藥粉體吸濕性強的共性原因。需要在制備加工過程中采取適當措施(如降低環境濕度，采用密封性強的包裝材料等)，降低物料引濕受潮的程度。

圖1 腦心通膠囊填充物吸濕率隨時間變化曲線圖(相對濕度80%)

臨界相對濕度為表征物料吸濕性的一個重要指標。圖2為不同相對濕度條件下，腦心通膠囊填充物的吸濕率情況。隨著環境相對濕度的增大，物料吸濕率逐漸增大。根據吸濕率與相對濕度的曲線圖，計算求得腦心通膠囊填充物的臨界相對濕度為75%。因此，可采取適當措施(如使用空氣除濕機)將腦心通膠囊生產、貯藏的環境濕度控制在75%以下，并采用密封性強的包裝材料，以降低物料及制劑的吸濕性。

圖2 腦心通膠囊填充物吸濕率隨相對濕度變化曲線圖

3.3 粒度及粒度分布

激光散射法具有檢測速度快、測量范圍寬、重復性好、操作方便等優勢，在粉體粒度測定方面已具有廣泛的應用[9-12]。由于激光散射法的檢測條件會影響樣品的粒度測定結果[13]，因此需對檢測條件進行考察，以建立合理的檢測方法。

3.3.1 測量時間對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，分散氣壓固定為0.25 MPa，進料速度固定為60%，料斗間隙固定為2 mm，加樣量固定為1 g，考察不同測量時間對檢測結果的影響，結果見圖3。測量時間對粒度及粒度分布檢測結果的影響較小，為保證既具有充足的測量時間，又能提高工作效率，縮短檢測時間，將測量時間確定為20 s。

圖3 測量時間對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

3.3.2 分散氣壓對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，測量時間固定為20 s，進料速度固定為60%，料斗間隙固定為2 mm，加樣量固定為1 g，考察不同分散氣壓對檢測結果的影響，結果見圖4。當分散氣壓從0.05 MPa增大至0.2 MPa時，粒度分布參數與平均粒徑參數都呈現緩慢下降趨勢。當分散氣壓在0.2～0.3 MPa，粒度分布參數與平均粒徑參數

圖4 分散氣壓對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

整體趨向于穩定狀態；當分散氣壓繼續增大至0.3～0.4 MPa時，粒度分布參數與平均粒徑參數整體又再次呈現出下降趨勢。根據實驗結果，將分散氣壓控制在0.2～0.3 MPa較為適宜。

3.3.3進料速度對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，測量時間固定為20 s，分散氣壓固定為0.25 MPa，料斗間隙固定為2 mm，加樣量固定為1 g，考察不同進樣速度對檢測結果的影響，結果見圖5。實驗過程中發現，當進料速度小于60%時，只有少量樣品進入到檢測器中，產出的信號較弱；當進料速度在60%～100%，才有足量樣品順利進入檢測器中。隨著進料速度的增大，平均粒度及粒度分布整體趨向平穩，沒有發生明顯變化。根據實驗結果，可將進料速率控制在60%～80%。

圖5 進樣速度對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

3.3.4 加樣量對粒度及粒度分布的影響 本次實驗中，測量時間固定為20 s，進料速度固定為60%，料斗間隙固定為2 mm，分散氣壓固定為0.25 MPa，考察不同加樣量對粒度及粒度分布檢測結果的影響，結果見圖6。當加樣量從0.5 g增至1.5 g時，粒度及粒度分布檢測結果整體趨向平穩，沒有明顯變化。

根據實驗結果，為保證既有足量樣品檢測，又避免樣品過多造成多重散射，將樣品加樣量設置為1.0 g。

圖6 加樣量對腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的影響

根據上述實驗結果，將采用Mastersizer 3000激光粒度儀檢測腦心通膠囊填充物的檢測參數設置為：分散氣壓0.25 MPa，進料速度60%，料斗間隙2 mm，加樣量1.0 g，檢測時間20 s。

取5批次腦心通膠囊填充物，按上述方法檢測，結果見表3。腦心通膠囊填充物粒度D(3，2)、D(4，3)分別為(33.33±1.48)、(105.34±4.35)；粒度分布d10、d50、d90分別為(13.13±0.59)、(71.95±2.06)、(231.80±10.56)μm。各批次間的粒度及粒度分布RSD都小于5%，表明不同批次間的粒度及粒度分布具有較好的一致性。

從粒徑測定結果亦可看到，腦心通膠囊填充物d50小于100 μm，表明腦心通膠囊填充物已屬于微米級粉體(粒徑1～100 μm)。由于其粒徑較小，顆粒的自身質量降低，顆粒間的吸附力與顆粒自重的比值增大，因而越容易發生團聚現象，導致其流動性變差，這亦與上述流動性檢測結果相吻合。

表3 不同批次腦心通膠囊填充物的粒度及粒度分布 μm

4 結論

本論文對腦心通膠囊填充物的流動性、吸濕性、粒度及粒度分布等粉體學特性進行了研究。根據研究結果，可初步得到以下結論：1)腦心通膠囊填充物的流動性較差，在填充膠囊過程中需要采取必要的防拱措施，以提高物料的流動性，降低膠囊裝量差異；2)腦心通膠囊填充物具有引濕性，其臨界相對濕度為75%，在生產過程中需要采取適當的措施，以防止物料引濕受潮，提高制劑穩定性；3)激光散射法可作為腦心通膠囊填充物粒度及粒度分布的檢測方法，其粒度及粒度分布參數可納入腦心通膠囊填充物的質量控制項目，以完善腦心通膠囊的質量控制體系。

本研究初步明確了腦心通膠囊填充物的粉體學性質，為腦心通膠囊生產中的過程管理及質量控制提供了參考。