促結締組織增生性小圓細胞腫瘤的臨床多學科綜合診治

申 鋒， 莊榮源， 郭 曦， 馮 藝， 周宇紅

復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科，上海 200032

促結締組織增生性小圓細胞腫瘤(desmoplastic small round-cell tumor，DSRCT)是一種罕見的軟組織高度惡性腫瘤[1]，好發于青少年，發病率低，國內外研究一般以個案報道為主。DSRCT目前無標準的治療方案，手術、化療(包括靶向治療)及放療是其主要治療方式，但治療效果欠佳，總體預后較差。因此，本研究對我院軟組織肉瘤診治中心近年來收治的11例DSRCT患者的診治經驗及預后情況予以總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2010年1月至2018年12月我科收治11例經病理確診的DSRCT患者。其中，男性7例(64%)、女性4例(36%)，男女發病比例為1.75∶1，中位發病年齡為27(12～49)歲。DSRCT臨床發病癥狀以腹痛、腹脹和排便困難為主(6例，55%)。生化指標：乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)升高4例(36%)；腫瘤標志物：糖類抗原(CA)125升高10例(91%)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)升高9例(82%)、CA19-9升高2例(18%)，CA153升高2例(18%)。

1.2 臨床分期 根據患者影像學檢查資料，按照美國安德森癌癥中心DSRCT分期標準[2]進行分期：Ⅰ期為病灶局限于腹盆腔(2例，18%)；Ⅱ期為廣泛腹膜轉移(3例，27%)；Ⅲ期為有肝轉移(5例，46%)；Ⅳ期為出現腹腔外器官和(或)淋巴結轉移(1例，9%)。

2 結 果

2.1 手術方式及療效 接受手術治療者7例(64%)。其中，4例(36%)接受根治性手術，3例(27%)接受姑息性切除術；1例(9%)接受2次手術，2例(18%)根治術中接受輸血，1例(9%)術后發生粘連性腸梗阻。1例根治術后截至研究結束時(2018年12月，27個月)未見復發；3例術后復發，其中2例為根治術后4、48個月復發，1例接受2次根治手術者分別于術后8、5個月復發。1例盆腔典型DSRCT伴肝轉移患者術前影像及術中術后所見如圖1。

圖1 1例盆腔典型DSRCT伴肝轉移患者手術治療前后

A：CT示術前肝轉移病灶；B：CT示術后肝臟；C：術中見肝轉移病灶，D：術中完整切除肝轉移病灶；E：盆腔及肝轉移切除標本

2.2 化療及靶向治療 行新輔助化療者3例(27%)，化療方案為IE[異環磷酰胺1.8 g/m2(第1～5天)+依托泊苷100 mg/m2(第1～5天), 每3周1個療程]和VAC[長春新堿 2 mg/m2(第1天)+環磷酰胺1 200～2 400 mg/m2(第1天)+表柔比星75 mg/m2或多柔比星脂質體60～80 mg(第1天)，每3周1個療程]方案交替。化療48 h后均給予預防性升白細胞治療。1例接受7個周期化療后，疾病部分緩解(partial response，PR)，出現2級血小板下降；1例行4個周期化療后，療效PR，出現粒細胞缺乏伴發熱；1例接受6個周期化療后，療效PR，出現2級嘔吐。

1例未行術后輔助化療。1例術后輔助化療采用EP方案[依托泊苷100 mg/m2(第1～3天)+順鉑(總量75 mg/m2, 第1～3天)]，治療4個周期。2例輔助化療方案為IE和VAC每2個周期交替，不良反應主要為骨髓抑制和肝臟損傷。8例患者接受姑息化療：一線化療方案為IE和VAC交替，治療后，3例PR，4例疾病穩定(stable disease,SD)，1例疾病進展(progressive disease, PD)；5例患者二線化療為IP方案[(伊立替康65 mg/m2(第1、8天)+順鉑35 mg/m2(第1、8天)，每3周1個療程]，治療后，4例SD，1例PD。接受姑息化療的8例患者中，接受舒尼替尼治療者5例，其中1例PR，3例SD(腫瘤縮小)，1例PD；接受索拉非尼治療者1例，療效為SD，腫瘤縮小；接受依維莫司治療者1例，療效為SD，腫瘤縮小；接受瑞戈非尼者1例(圖2)，療效為SD，腫瘤縮小，至2018年12月已持續治療15個月。阿帕替尼聯合化療者1例，療效為PD。

圖2 瑞戈非尼治療DSRCT的CT評估

2.3 放 療 行全腹、盆腔輔助放療者1例，腫瘤靶區(GTV) 4 500 cGy/25Fx，治療后出現2級嘔吐、腹瀉，研究截止時未見復發。行盆腔局部病灶伽馬刀姑息放療者1例，DT 3 840 cGy/12Fx。

2.4 其他治療 針對肝轉移病灶進行介入栓塞治療者2例。其中，1例術中給予奧沙利鉑150 mg+碘油10 mL，1個月后肝內病灶PD；1例術中給予阿霉素40 mg+順鉑40 mg+碘油8 mL, 1個月后肝內病灶SD。1例患者行2次根治性手術，均行術中腹腔熱灌注治療(順鉑100 mg/m2)， 持續灌注42～43℃，維持90 min，術后復發時間分別為8、5個月。1例患者行自體干細胞移植治療，治療后腹脹減輕，腫瘤縮小，療效為SD。

2.5 預 后 截至2018年12月，11例患者中，7例死亡，平均總生存期(overal survival,OS)為 21個月(12～34個月)；4例存活，存活時間分別為6、27、48、60個月。11例患者的診治情況及預后詳見表1。

表1 患者一般資料、治療方式及預后

PFS：無進展生存期；PD：疾病進展；SD：疾病穩定；PR：疾病部分緩解

3 討 論

3.1 DSRCT臨床特征 DSRCT是一種臨床罕見的惡性腫瘤，常因腫瘤科及病理科醫師對其不熟悉而導致誤診。在CT影像上，DSRCT表現為圓形或類圓形腫塊，囊壁不強化或輕度強化，邊緣有時較光滑，常被誤診為良性囊腫。良性囊腫一般較小、單發、邊緣較清晰，體積不隨時間明顯改變；DSRCT常多發，腫瘤偏大，邊緣不規則、相對不清晰，并可在短時間內快速增大。DSRCT在顯微鏡下呈膠原帶分隔藍染的小圓細胞巢，并出現濃染的細胞核，染色質濃縮及核分裂像多見，形態上常與間質瘤、淋巴瘤、神經母細胞瘤、原始性神經外胚瘤、腺癌等相混淆；免疫組化可見腫瘤同時表達上皮源性、神經源性和間葉組織的標志物，其分子生物學特征是t(11;22)(p13;q12)染色體易位使EWS的N-末端結構域和WT1的C-末端DNA結合域融合[3]，形成EWS-WT1 融合蛋白，導致轉錄因子異常表達，這種轉錄因子與DSRCT發病相關[3]。

3.2 手術治療 根治性切除手術是治愈DSRCT的唯一手段，但由于該腫瘤起病隱匿，且具有高度侵襲性，臨床發現時腫瘤常已出現腹、盆腔廣泛播散，累及或侵犯腹膜、小腸、結直腸、脾臟、腎臟、卵巢、子宮、腹膜后淋巴結和大血管等，甚至出現肝多發轉移，手術難度極大，往往需要多學科醫師如普通外科、婦產科、泌尿外科和血管外科等科室醫師同臺手術。DSRCT的手術方式為腫瘤完整切除伴腹腔累及臟器的廣泛切除和區域淋巴結清掃，有時需要進行大血管阻斷和置換，因此建議此類患者手術，尤其是“黃金第一刀”，應在肉瘤診治經驗豐富的多學科臨床中心進行。對于初診難以切除的腫瘤，可以先通過新輔助化療縮小腫瘤體積，再進行手術，以降低手術切除難度、減少手術創傷。對于廣泛播散的腫瘤，達到切緣陰性的R0切除非常困難，常為R1、R2切除。但是，即使是姑息減瘤手術，也能為患者改善生活質量及生存帶來獲益。國外一項研究[4]納入的66例DSRCT患者中，接受手術切除腫瘤患者的3年生存率為58%，而未手術組3年后無存活者。本研究納入的11例患者中，未接受手術治療者的平均總生存期(OS)僅為13個月，接受手術治療者為27個月，且生活質量較未手術組改善。

3.3 化 療 全身系統性化療能使腫瘤縮小，并可降低患者死亡率。Kushner等[5]以為，P6方案是DSRCT的經典化療方案，即IE 和HD-VAC交替方案：第1、2、3、6個周期用 VAC方案(環磷酰胺4 200 mg/m2+長春新堿2 mg/m2+多柔比星75 mg/m2)；第4、5、7個周期采用IE(異環磷酰胺9 g/m2+依托泊苷500 mg/m2)。該方案帶來的疾病控制率(CR+PR+SD)達100%，納入的12例患者中7例(58%)達到完全緩解(complete response,CR)，4例達PR(33%)[5]。本研究中，DSRCT對IE/VAC均有效，PR者5例，無CR病例，有腫瘤縮小的SD者5例，發生3～4級骨髓血液毒性反應達45%(5/11)。本研究中化療后無患者CR的原因可能為化療劑量較P6方案有所下調。此外，伊立替康、拓撲替康、卡鉑、順鉑也見于DSRCT的二線及以上化療方案，但療效均不及IE/VAC方案[6]。

3.4 放 療 目前，多數學者認為，全腹盆腔放療能為DSRCT患者帶來生存獲益。Atallah等[7]納入的103例DSRCT患者中，接受放療和未接受放療組3年生存率分別為61.2%、37.6%, 平均生存時間分別為40.3、28.3個月(P<0.05)。出血性腸炎、腸梗阻、腸穿孔及血液學毒性限制了全腹盆腔放療的應用。調強放療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)通過精準定位、提高照射精度、優化放療劑量，達到了提高放療療效和減少不良反應的目的。Desai等[8]分析31例DSRCT患者的放療療效，發現IMRT較全腹盆腔放療毒性減弱，如2級或以上胃腸道毒性(33%vs77%,P=0.04)、4級血液學毒性(33%vs86%,P=0.02)明顯降低。

3.5 腹腔熱灌注化療 腹腔熱灌注化療通過將大量含有化療藥物的灌注液加熱到一定溫度，持續循環恒溫灌注入患者腹腔內，持續作用一段時間后，能有效清除腹腔內殘留腫瘤細胞及微小病灶。Hayes-Jordan等[9]進行的一項2期前瞻性單臂研究中，14例DSRCT患者接受減瘤術+腹腔熱灌注化療(順鉑)后，平均生存期達43個月，3年存活率為79%。Subbiah等[10]回顧分析了安德森癌癥中心187例DSRCT患者的臨床資料，其中72例接受含順鉑方案的腹腔熱灌注化療，雖然其有2年OS獲益(P<0.05)，但是3年和5年OS與未接受腹腔熱灌注化療者差異無統計學意義。因此，腹腔熱灌注化療對DSRCT的價值有待進一步探討。

3.6 靶向治療 DRSCT在組織學形態上表現為圍繞腫瘤細胞的纖維基質反應和新生血管生成，與EWS-WT1融合基因誘導血小板衍生生長因子表達、促進纖維母細胞和內皮細胞有絲分裂有關[3]。抗血管及阻斷血小板衍生生長因子受體的靶向藥物已應用于治療DSRCT，并取得了一定的療效，患者耐受性較好。1例DSRCT患者經小分子抗血管藥阿帕替尼500 mg/d治療后，無進展生存期(progress free survival, PFS)至少延長4個月[11]。Bétrian等[12]的靶向藥物治療中，6例接受舒尼替尼、2例接受索拉非尼、1例接受貝伐單抗，平均PFS分別延長3.1、2、4個月。本研究采用舒尼替尼治療的患者中，1例PD；4例有效患者PFS平均延長4.5個月；1例采用瑞戈非尼治療者PFS至研究截止時已延長15個月。

3.7 干細胞移植 干細胞移植對DSRCT有一定效果。Bailey等[13]對20篇文獻中256例患者的臨床資料進行薈萃分析，其中71例患者接受了干細胞移植，與未接受移植的185例患者相比，其3年生存率(45%vs30%)及5年生存率(17%vs11%)均提高(P<0.05)。

綜上所述，DSRCT是一種罕見、高侵襲性、預后差的惡性腫瘤，其預后與分期和治療方式密切相關，建議患者在軟組織肉瘤診療經驗豐富的多學科臨床中心進行診治。在多學科協作下，制定最佳個體化方案，借助手術、化療、放療、介入及分子靶向等多種治療模式，才能給此類患者帶來生存獲益，并提高其生活質量。本研究至研究截止存活的4例患者中，1例存活已達48個月，該例患者腫瘤初始分期為局限于盆腔的Ⅰ期，且進行了R0手術；1例姑息手術患者存活60個月，該例患者接受了減瘤手術+化療+放療，且常規化療治療失敗后進行了基因二代測序(next generation sequencing，NGS)，使用索拉非尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等小分子靶向藥物。