復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性孤立性纖維瘤的臨床診治策略

張秀萍， 羅榮奎， 紀(jì) 元， 李智勇， 王志明,3， 周宇紅

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廈門 361015 2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院病理科, 廈門 361015 3. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科, 上海 200032

孤立性纖維瘤(solitary fibrous tumor, SFT)是一種少見的間葉源性梭形細(xì)胞腫瘤。1931年，Klemperer和Rabinza首次將其描述為一種來源于間葉細(xì)胞的纖維增生，發(fā)現(xiàn)其主要發(fā)生在臟層胸膜[1]。SFT細(xì)胞起源于胸膜間皮組織[2]，可發(fā)生于胸膜外的多個(gè)部位，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腹膜、腹腔等部位[3-4]。SFT以良性及交界性多見，15%～20%具有復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的惡性特征[5]。手術(shù)切除是治療局部SFT的標(biāo)準(zhǔn)方式。由于病例數(shù)少，目前關(guān)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移SFT的相關(guān)報(bào)道較少，尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范的治療方案。因此，本研究通過回顧性分析近年來我院收治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移SFT患者的臨床治療及隨訪資料，分析不同治療方式的療效，探討復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT患者的臨床診治策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月至2018年10月我院收治19例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT患者，均經(jīng)組織病理學(xué)確診，CT或MRI影像學(xué)檢查評(píng)價(jià)病灶。19例患者的一般情況好，功能狀態(tài)KPS評(píng)分70～100分。其中，男性9例、女性10例，年齡20～79歲(中位年齡53歲)。19例患者中，局部復(fù)發(fā)11例(57.9%), 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移8例(42.1%)；無癥狀隨訪發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移5例(26.3%)，腫瘤引起咳嗽癥狀者5例(26.3%)，腫瘤壓迫出現(xiàn)相應(yīng)癥狀者7例(36.8%)，出現(xiàn)低血糖癥狀者2例(10.5%)。除3例患者因巨大包塊或病灶彌散無法測(cè)量腫瘤大小外，其余16例患者腫瘤最大徑平均為10.4 cm(1.5～20.0 cm)，其中最大徑大于10.0 cm者8例(50%)。

1.2 治療方案 19例患者中，10例(52.6%)患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后再次行手術(shù)治療。9例(21.1%)未手術(shù)的患者中，4例(10.5%)采用放射治療(包括伽馬刀)，2例(10.5%)采用介入治療，3例廣泛轉(zhuǎn)移者(15.8%)采用藥物治療( 1例聯(lián)合介入治療)。

1.3 隨訪及評(píng)價(jià)指標(biāo) 患者每2～4個(gè)月或癥狀加重時(shí)進(jìn)行影像學(xué)隨訪。隨訪方式包括門診隨訪和電話隨訪，截至2018年10月31日，分析無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)、總生存時(shí)間(overall survival, OS)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用壽命表法計(jì)算生存率，用GraphPad Prism 6.0繪制生存曲線。

2 結(jié) 果

2.1 患者總體預(yù)后分析 19例患者隨訪7～79個(gè)月，中位隨訪43個(gè)月，無失訪。4例患者死亡，其中3例死于疾病進(jìn)展，1例患者死于介入治療并發(fā)癥；15例患者隨訪截止時(shí)仍存活，最長(zhǎng)OS達(dá)79個(gè)月。結(jié)果(圖1)顯示：患者1年總生存率為94.7%(18/19)、2年總生存率為78.9%(15/19)。

圖1 19例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT患者的生存曲線

2.2 不同治療方案下患者預(yù)后對(duì)比

2.2.1 放射治療 4例接受放射治療的患者獲得較好的局部控制(表1)。除1例患者死于疾病進(jìn)展外，其余3例患者治療過程中未出現(xiàn)明顯放療相關(guān)不良反應(yīng)。

表1 4例接受放射治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT患者的PFS

*截至末次隨訪時(shí)仍存活. PFS：無疾病進(jìn)展生存時(shí)間

2.2.2 介入和藥物治療 2例患者病灶局限，采用介入治療。1例單純介入治療的患者獲得了49個(gè)月的PFS；1例治療過程中死于介入相關(guān)并發(fā)癥。3例廣泛轉(zhuǎn)移的患者選擇了以藥物為主的治療方式，其中1例患者聯(lián)合介入治療(化療+肝病灶介入治療)，并獲得42個(gè)月的 PFS(表2)。

表2 3例接受藥物治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT患者的資料

*截至末次隨訪仍存活. PFS：無進(jìn)展生存時(shí)間；IFO：異環(huán)磷酰胺；TACE：經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞

3 討 論

現(xiàn)已證實(shí)SFT是一種來源于CD34陽性的樹突狀間質(zhì)細(xì)胞的間葉源性腫瘤[6]。SFT可發(fā)生于胸腔及胸腔外其他部位，如頭頸部、腹腔、盆腔及腹膜后間隙等部位[7]。15%～20%的SFT存在侵襲性行為，可同時(shí)累及全身軟組織及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]。2013年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)中，將細(xì)胞過多、分裂活躍(>4個(gè)分裂像/10倍高倍視野)、伴細(xì)胞異形、壞死和(或)邊緣浸潤生長(zhǎng)的軟組織腫瘤定義為惡性軟組織腫瘤[9]。

3.1 臨床表現(xiàn) SFT可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，也可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。腫瘤以大包塊多見，復(fù)發(fā)常與手術(shù)無法根治性切除相關(guān)。本研究19例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性患者中，11例為局部復(fù)發(fā)，8例出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT臨床表現(xiàn)缺乏特異性，少數(shù)腫瘤患者還會(huì)出現(xiàn)副腫瘤綜合征、頑固性低血糖(Doege-Potter綜合征，部分患者以低血糖為首發(fā)癥狀)[10]、甲狀腺功能低下[11]等。其中以低血糖較為常見，這可能與腫瘤細(xì)胞分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGFR)有關(guān)。本研究中，5例患者為隨訪復(fù)查發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移；5例患者因胸悶、咳嗽發(fā)現(xiàn)；7例患者因腫瘤壓迫出現(xiàn)相應(yīng)的壓迫癥狀起病；2例患者病程中出現(xiàn)低血糖表現(xiàn)，手術(shù)后低血糖癥狀消失。

3.2 治療方案 復(fù)發(fā)或可切除的SFT轉(zhuǎn)移灶仍可選擇手術(shù)，而惡性及晚期SFT在治療上并沒有達(dá)成共識(shí)。對(duì)于不可切除的SFT患者，以類似治療其他軟組織肉瘤所采用的基于多柔比星為主的化療方案，但效果不佳[12]。研究[13]表明，對(duì)于不宜手術(shù)的SFT患者，也可以考慮放射治療，放射治療局控率為30%～60%；而對(duì)于手術(shù)切緣陽性及含有惡性組織學(xué)成分的患者，可考慮術(shù)后輔助放療。本研究有4例患者接受了包括伽馬刀在內(nèi)的放射治療，1例患者死于疾病進(jìn)展，其余3例患者治療過程中未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，放療耐受性好。

近年來，抗血管生成治療已被廣泛應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT。目前主要有2種類型的抗血管生成藥物：?jiǎn)慰寺】贵w(如貝伐單抗)和酪氨酸激酶抑制劑(如舒尼替尼、索拉非尼、培唑帕尼)。Park等[14]的一項(xiàng)回顧性研究表明，替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗治療SFT具有較好的療效。該研究的14例患者中位隨訪34個(gè)月后，11例患者(79%)獲得了PR，2例患者(14%)治療達(dá)SD，1例患者(7%)PD，中位PFS為9.7個(gè)月。有兩項(xiàng)前瞻性研究[15-16]表明，舒尼替尼可使SFT患者獲得持久的疾病穩(wěn)定。Valentin等[17]研究表明，索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性或不可切除的SFT具有較好的效果，同時(shí)具有可接受和可控的毒性作用。培唑帕尼已被批準(zhǔn)用于治療軟組織肉瘤，其對(duì)抑制肉瘤血管生成，阻止腫瘤生長(zhǎng)具有較好的效果。一項(xiàng)回顧性分析[18]及一項(xiàng)2期臨床研究[19]均發(fā)現(xiàn)培唑帕尼對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性SFT具有良好的療效。本研究中有2例患者接受了貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺的化療，其中1例獲得了42個(gè)月的PFS，在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用舒尼替尼治療，至隨訪截止時(shí)PFS已超過6個(gè)月；另1例患者接受了阿帕替尼(國產(chǎn)多靶點(diǎn)抗血管生成藥物)治療，至隨訪截止時(shí)獲得超過7個(gè)月的PFS。

介入治療作為中晚期軟組織腫瘤的綜合治療方法之一，對(duì)于軟組織腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶特別是肝、肺轉(zhuǎn)移病灶的治療，具有重要的治療價(jià)值[20]。本研究中，3例患者采用介入治療，其中1例單純介入治療患者獲得了49個(gè)月的PFS，1例患者藥物治療(化療加抗血管生成)聯(lián)合介入治療獲得了42個(gè)月的PFS。

綜上所述，SFT術(shù)后應(yīng)密切隨訪，以發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移情況。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的SFT疾病進(jìn)展較慢，病程較長(zhǎng)，首選手術(shù)治療，無法手術(shù)切除時(shí)，可選擇放療、介入治療等局部治療。而藥物治療尤其是靶向藥物治療中的抗血管生成治療是廣泛轉(zhuǎn)移患者的有效治療方法。SFT原發(fā)病灶較大、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移數(shù)量較多及疾病進(jìn)展較快時(shí)，可采用低強(qiáng)度、長(zhǎng)期維持的藥物治療聯(lián)合局部治療的策略。