2 型糖尿病合并高血壓對(duì)腦結(jié)構(gòu)聯(lián)合損傷效應(yīng)的VBM 研究

張東升，嚴(yán)雪嬌，張小玲，折 霞，湯 敏，高 潔

（陜西省人民醫(yī)院MRI 室，陜西 西安 710068）

2 型糖尿病 （Type 2 diabetes mellitus，T2DM）是目前最為常見(jiàn)的慢性疾病之一， 先前的研究已經(jīng)證實(shí)T2DM 不僅會(huì)引起腦結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)異常[1]，而且會(huì)導(dǎo)致執(zhí)行功能、注意力、視覺(jué)空間處理等多種認(rèn)知功能損傷[2-3]。約75% T2DM 患者合并有高血壓[4]，高血壓會(huì)引起腦萎縮[5]及廣泛的腦灌注異常[6]，同樣會(huì)導(dǎo)致記憶力、注意力、神經(jīng)反應(yīng)速度等認(rèn)知功能下降[7-8]。 T2DM 及高血壓均是輕度認(rèn)知功能障礙的高危因素之一， 相對(duì)于單純T2DM 患者，T2DM 合并高血壓是否會(huì)加劇患者腦結(jié)構(gòu)的損傷及認(rèn)知功能下降，目前相關(guān)研究較少。基于體素的形態(tài)學(xué)分析（Voxel-based morphometry，VBM）方法以體素為基礎(chǔ)，通過(guò)自動(dòng)、全面的提取圖像中的腦組織成分（灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液）進(jìn)行客觀對(duì)比分析，從而描繪局部腦組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的差異[9]，已被廣泛應(yīng)用于多種神經(jīng)精神疾病的腦結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)分析中。因此，本研究擬采用VBM 方法， 探討T2DM 合并高血壓對(duì)患者腦結(jié)構(gòu)及認(rèn)知功能損傷的聯(lián)合效應(yīng)。

1 材料與方法

1.1 一般材料

收集陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科T2DM 患者39例，患者納入須符合1999 年世界衛(wèi)生組織T2DM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：①空腹血糖≥7.0 mmol/L；②口服糖耐量試驗(yàn) 2 h 餐后血糖≥11.1 mmol/L； ③有三多一少癥狀，且隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，若無(wú)高血糖的癥狀，標(biāo)準(zhǔn)中的①、②項(xiàng)應(yīng)進(jìn)行復(fù)查，兩次達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)即可診斷；年齡40～70 歲；無(wú)精神藥物濫用或依賴史；無(wú)其它神經(jīng)及精神病史， 既往無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)外傷手術(shù)史；均為右利手。 排除標(biāo)準(zhǔn)：有聽(tīng)力、語(yǔ)言交流困難、幽閉恐懼癥等無(wú)法配合MRI 檢查者；合并其他內(nèi)分泌疾患者，如甲亢、甲旁亢、肢端肥大癥等；合并影響認(rèn)知功能的其它精神及神經(jīng)疾病或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的體征（失語(yǔ)、偏癱等）；被試常規(guī)MR 掃描異常，包括腦血管意外（腦出血或腦梗死）、腫瘤、外傷、感染、先天性腦發(fā)育異常等。根據(jù)血壓將被試分為兩組，T2DM 合并高血壓組 （T2DM+高血壓） 及單純T2DM 組，高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)要求被試收縮壓≥140mmHg或（和）舒張壓≥90 mmHg（1 mmHg≈0.133 kPa），或患者既往有明確高血壓病史，現(xiàn)服用降壓藥物，即使血壓正常也可診斷。 T2DM+高血壓組17 例 （男13例，女 4 例），年齡 45～64 歲，其中 4 例服用降壓藥物后血壓已控制在正常范圍，其余13 例仍處于高血壓狀態(tài)。 選擇與之匹配的單純T2DM 組17 例（男14例，女 3 例），年齡 44～63 歲，最終納入被試 34 例。兩組被試在性別， 年齡、 受教育程度、 體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及病程等資料方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。 本研究通過(guò)陜西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 所有被試在檢查前均被詳細(xì)告知試驗(yàn)內(nèi)容及方法并簽署知情同意書。

表1 T2DM+高血壓組和T2DM 組間MMSE、MoCA、TMT-A 測(cè)試結(jié)果

1.2 神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試

被試在接受MRI 掃描前需完成簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）及連線測(cè)試 A（TMT-A）。 MMSE 及 MoCA 用于評(píng)價(jià)被試的一般認(rèn)知功能，TMT-A 用以評(píng)價(jià)被試神經(jīng)反應(yīng)速度及注意力。 心理測(cè)試由經(jīng)過(guò)心理學(xué)測(cè)試培訓(xùn)的本科室護(hù)士完成。

1.3 數(shù)據(jù)采集及分析

采用 3.0T Philips Ingenia 磁共振掃描儀， 使用16 通道相控陣頭線圈。采集3D-T1WI 以及常規(guī)臨床MRI 影像診斷所需圖像，掃描全程＜20 min。 掃描時(shí)囑研究對(duì)象閉目仰臥、保持全身平穩(wěn)不動(dòng)、保持清醒但盡量不要進(jìn)行任何思考。用棉墊幫助固定頭部，以耳塞幫助降低噪音。 3D-T1WI 序列掃描時(shí)選用正中矢狀位前后聯(lián)合的連線作為掃描定位線， 采用三維快速擾相梯度回波T1加權(quán)序列（3D-FSPGR T1WI），主要掃描參數(shù)為：TR=10 ms，TE=4.6 ms，TI=400 ms，層厚=1 mm， 間隔=0 mm，F(xiàn)OV=180 mm×180 mm，矩陣=256×256， 采集次數(shù) （NEX）=1。 數(shù)據(jù)處理采用Matlab 2014b 基礎(chǔ)上運(yùn)行 SPM 12 及 DPABI 中的VBM 工具箱，數(shù)據(jù)處理流程如下，原始DICOM 圖像轉(zhuǎn)換為NIFTI 圖像，行組織分割，得到全腦腦脊液、白質(zhì)和灰質(zhì)圖像； 采用半高全寬（FWHM）為8 mm×8 mm×8 mm 的高斯平滑核對(duì)分割后的圖像進(jìn)行平滑，接著對(duì)腦組織成分圖像進(jìn)行建模，得到可用于統(tǒng)計(jì)分析的圖像。隨后對(duì)兩組被試行兩樣本t 檢驗(yàn)，組間比較結(jié)果采用 GRF 校正，單個(gè)體素 P＜0.005，校正后P＜0.05， 提取組間有顯著性差異腦區(qū)灰質(zhì)體積值， 分別與兩組 MMSE、MoCA 及 TMT-A 評(píng)分進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析。對(duì)一般人口學(xué)資料數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用兩樣本t 檢查， 不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用 Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，采用 SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)軟件，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn) α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料及神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試結(jié)果

MMSE、MoCA、TMT-A 測(cè)試結(jié)果兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 VBM 結(jié)果

組間比較結(jié)果顯示， 相對(duì)于單純T2DM 患者，T2DM+高血壓組患者右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）及梭狀回（BA38、20）灰質(zhì)體積減少，體素值=1 769，最大差異點(diǎn) MNI 坐標(biāo)（39，25，-39，圖 1）。

2.3 相關(guān)分析結(jié)果

T2DM+高血壓組右側(cè)顳極區(qū)灰質(zhì)體積與TMTA 評(píng)分負(fù)相關(guān)（P=0.004，R=-0.657，圖 2）。

3 討論

圖1 相對(duì)于單純T2DM 組，T2DM+高血壓組灰質(zhì)體積減少腦區(qū)位于右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）及梭狀回，單個(gè)體素P＜0.005（GRF 矯正，P＜0.05）。Figure 1. Compared with the T2DM group, the gray matter volumes in T2DM+HTN group were significantly decreased in right temporal pole(superior temporal gyrus, middle temporal gyrus) and fusiform gyrus(P＜0.005 for single voxel, GRF corrected, P＜0.05).

圖2 T2DM+高血壓組右側(cè)顳極區(qū)灰質(zhì)體積與TMT-A 評(píng)分負(fù)相關(guān)。Figure 2. The gray matter volume in the right temporal pole was negatively correlated with TMT-A score in the T2DM+HTN group.

本研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于單純T2DM 患者，T2DM+高血壓患者右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）、梭狀回灰質(zhì)體積減少，并且與TMT-A 評(píng)分負(fù)相關(guān)，提示T2DM合并高血壓對(duì)患者腦結(jié)構(gòu)、 注意力及神經(jīng)反應(yīng)速度均存在聯(lián)合損傷效應(yīng)。

先前有學(xué)者采用大樣本量Meta 分析研究[10]證實(shí)，T2DM 會(huì)導(dǎo)致雙側(cè)顳上回、顳中回、額上回內(nèi)側(cè)、島葉及楔前葉等多個(gè)腦區(qū)灰質(zhì)體積減少， 而且右側(cè)顳中回灰質(zhì)體積與病程負(fù)相關(guān)。 高血壓相關(guān)腦結(jié)構(gòu)研究證實(shí)血壓與全腦體積呈負(fù)相關(guān)[5]，近期有學(xué)者通過(guò)隊(duì)列研究[11]表明，相對(duì)于健康被試及血壓控制較好的患者， 未控制的高血壓患者雙側(cè)顳-頂葉區(qū)域灰質(zhì)體積下降并且白質(zhì)高信號(hào)增多， 提示有效控制血壓可能緩解灰質(zhì)萎縮。可見(jiàn)，無(wú)論是單純T2DM 還是高血壓，均會(huì)導(dǎo)致腦灰質(zhì)體積減少，而顳葉正是其易損腦區(qū)之一。

T2DM 合并高血壓對(duì)腦結(jié)構(gòu)的聯(lián)合損傷效應(yīng)有其生理病理學(xué)基礎(chǔ)。 T2DM 以胰島素抵抗及血糖異常為特征， 胰島素和胰島素降解酶作用下降可造成β 淀粉樣蛋白聚集，破壞神經(jīng)元傳導(dǎo)系統(tǒng)，造成神經(jīng)元損傷，促進(jìn)認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)退行性變化，進(jìn)而導(dǎo)致灰質(zhì)體積減少[12]。 高血壓常會(huì)引起個(gè)體外周及中樞促炎因子（IL-6、TNF-α 等）增高[13-14]，促炎因子通過(guò)細(xì)胞應(yīng)激激酶導(dǎo)致外周胰島素抵抗并且同時(shí)抑制胰島素受體底物[15]，進(jìn)一步加劇患者胰島素抵抗，進(jìn)而加重腦結(jié)構(gòu)的異常。 我們的研究結(jié)果證實(shí)右側(cè)顳極區(qū)（顳上回、顳中回）、梭狀回是T2DM 合并高血壓的聯(lián)合損傷腦區(qū)，從影像學(xué)方面證實(shí)了這種理論。

顳中回是DMN 網(wǎng)絡(luò)中的組成部分， 參與多種認(rèn)知功能[16]。先前的研究顯示，相對(duì)于沒(méi)有輕度認(rèn)知障礙（MCI）的 T2DM 患者，患有 MCI 的 T2DM 患者顳中回明顯萎縮[17]。 阿爾茨海默病相關(guān)研究也證實(shí)顳中回萎縮是預(yù)測(cè)癡呆良好的生物學(xué)標(biāo)志物。因此，顳中回灰質(zhì)體積減少可能與認(rèn)知損傷相關(guān)， 并且其損傷情況可能會(huì)導(dǎo)致患者從認(rèn)知功能正常加速向MCI 發(fā)展， 甚至進(jìn)展為癡呆。 我們的研究顯示，T2DM+高血壓患者顳中回灰質(zhì)體積較單純T2DM患者降低，提示T2DM+高血壓患者更易出現(xiàn)認(rèn)知功能受損并可能增加MCI 的發(fā)病率。

雖然已經(jīng)證實(shí)T2DM 及高血壓均會(huì)造成認(rèn)知功能損傷，但在T2DM+高血壓患者中，這種損傷源于糖代謝或（和）腦血流異常仍然存在爭(zhēng)議。 本研究結(jié)果顯示單純T2DM 組與T2DM+高血壓組兩個(gè)量表評(píng)分組間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 但T2DM+高血壓組TMT-A 用時(shí)相對(duì)更長(zhǎng)， 提示T2DM+高血壓患者注意力及神經(jīng)反應(yīng)速度較差。顳中回與注意力、工作記憶等認(rèn)知功能有關(guān)[16]；梭狀回是視覺(jué)網(wǎng)絡(luò)的組成部分，常參與注意力相關(guān)認(rèn)知過(guò)程[18]。 TMT-A 主要反應(yīng)患者神經(jīng)反應(yīng)速度及注意力。 我們的相關(guān)結(jié)果提示T2DM+高血壓患者顳極區(qū)灰質(zhì)體積與TMT-A 負(fù)相關(guān)， 而單純T2DM 組與所有行為學(xué)量表均無(wú)相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)者顳極區(qū)灰質(zhì)體積減少及相關(guān)認(rèn)知功能損傷可能是T2DM 合并高血壓的聯(lián)合效應(yīng)所致。

本研究不可避免存在一定的局限性。首先，本研究沒(méi)有控制T2DM 患者并發(fā)癥情況， 不同的并發(fā)癥可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的偏倚。 其次，T2DM+高血壓組部分患者服用藥物后血壓已控制到正常范圍，但先前有研究證實(shí)[19]， 服用降壓藥物控制血壓并不能讓患者認(rèn)知功能出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，因此，我們所納入的被試仍然能夠反映這種聯(lián)合損傷效應(yīng)。第三，作為橫斷面研究， 我們只能推測(cè)T2DM 合并高血壓對(duì)腦損傷存在聯(lián)合效應(yīng)， 后期還需進(jìn)一步行縱向研究以證實(shí)我們的假設(shè)。

總之， 我們的研究提示T2DM 合并高血壓對(duì)患者腦結(jié)構(gòu)及認(rèn)知功能損傷存在聯(lián)合效應(yīng)， 受損腦區(qū)主要位于顳極區(qū)（顳上回、顳中回）、梭狀回，合并高血壓的 T2DM 患者發(fā)生 MCI 概率可能更高。 對(duì)T2DM+高血壓患者的臨床治療過(guò)程中，在有效調(diào)控T2DM 的情況下合理控制患者血壓， 可能有助于減低患者腦結(jié)構(gòu)損傷及認(rèn)知功能下降。