兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的影像表現(xiàn)與臨床特征

尹 燕，金 科，莊霞梅，王 海

（湖南省兒童醫(yī)院放射科，湖南 長(zhǎng)沙 410007）

抗 N-甲基-D-天冬氨酸 （Anti-N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體腦炎于 2007 年由 Dalmau 等首次報(bào)道[1]，是一種由抗NMDA 受體抗體作用于NMDA受體的NR1 亞基，通過(guò)免疫介導(dǎo)產(chǎn)生的腦炎，近年來(lái)該病在兒童和青少年中逐漸被認(rèn)識(shí)， 在所有抗NMDA 受體腦炎中兒童發(fā)病率約占37%～65%[2]，逐漸成為兒童自身免疫性腦炎的常見(jiàn)類型， 國(guó)內(nèi)對(duì)兒童抗NMDA 受體腦炎報(bào)道較少[3-5]。為進(jìn)一步了解兒童抗NMDA 受體腦炎的影像表現(xiàn)、 臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸， 本文對(duì) 2015 年 2 月—2018 年 5 月湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房確診兒童抗NMDA 受體腦炎患兒進(jìn)行觀察性列隊(duì)研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2015 年2 月—2018 年5 月湖南省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科診斷治療的抗NMDA 受體腦炎患者34 例，其中女 15 例，男 19 例，年齡 7 月～13 歲 11 月，中位年齡（6.2±3.8）歲。 入組標(biāo)準(zhǔn)：①所有患兒入院時(shí)均行頭顱MRI 檢查，腹部、盆腔CT 掃描和/或超聲檢查及腦電圖檢查； ②所有患兒均行腦脊液或血清抗NMDA 受體 NR1 （GluN1） 亞基抗體檢測(cè)； ③符合2016 年提出的抗NMDA 受體腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；④合理排除其他疾病。

MRI 數(shù)據(jù)采集采用德國(guó)Siemens Avanto 1.5T、Siemens Skyra 3.0T MRI 掃描儀， 線圈均為頭部線圈，進(jìn)行頭顱 T1WI、T2WI、FLAIR 及 DWI 序列掃描。增強(qiáng)掃描使用Gd-DTPA 后行FS T1WI 序列掃描，劑量為 0.2～0.3 mL/kg。 運(yùn)用 CT、MRI 或 B 超檢查是否合并腹部、盆腔腫瘤。

患兒分別在入院時(shí)、 治療6 月后全部進(jìn)行改良的疾病嚴(yán)重程度評(píng)分（mRS），改良的疾病嚴(yán)重程度評(píng)分，mRS 評(píng)分：0 分，完全沒(méi)有癥狀；1 分，有癥狀但未見(jiàn)明顯殘障， 能完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)和活動(dòng)；2 分，輕度殘障，雖不能完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)和活動(dòng)但能處理個(gè)人事務(wù)而不需要協(xié)助；3 分，中度殘障， 需要一些協(xié)助但行走不需要協(xié)助；4 分，中度殘障， 離開(kāi)他人協(xié)助不能行走， 不能自理生活；5分，嚴(yán)重殘障，臥床不起、大小便失禁、需要持續(xù)護(hù)理和照顧。

對(duì)34 例患兒的臨床資料和影像資料進(jìn)行觀察性列隊(duì)研究，分析臨床表現(xiàn)、影像特征以及不同的臨床預(yù)后、 轉(zhuǎn)歸。 mRS 評(píng)分≤2 分者評(píng)判為好轉(zhuǎn)，≥4分以上者評(píng)判為治療失敗。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件， 所有數(shù)據(jù)均行正態(tài)性檢驗(yàn)及方差齊性檢驗(yàn)， 符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示。 計(jì)量資料組間差異性的比較采用兩樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，兩兩比較（n＜40 時(shí)）采用 Fisher 確切概率法檢驗(yàn)。 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

34 例患兒中，首發(fā)癥狀有多種表現(xiàn)，其中癲癇25 例（74%）、發(fā)熱 11 例（32%）、精神行為異常 12 例（35%）、 運(yùn)動(dòng)障礙 6 例 （17.6%）、 意識(shí)障礙 6 例（17.6%），所有患兒無(wú)中樞性通氣障礙。 患兒起病多以癲癇發(fā)作為主， 精神行為異常包括嗜睡、 情緒失控、智力減退、有攻擊性，運(yùn)動(dòng)障礙患兒多以下肢無(wú)力表現(xiàn)為主，部分患兒表現(xiàn)為手不自主抖動(dòng)，發(fā)熱多以低熱為主， 僅 4 例體溫高于 38.5 ℃，34 例患兒在治療中，僅1 例女性患兒合并卵巢畸胎瘤。 20 例在確診前診斷為病毒性腦炎，其中13 例為單純皰疹病毒性腦炎。

2.2 MRI 表現(xiàn)

34 例患兒均行頭顱MRI 掃描，其中15 例進(jìn)行了增強(qiáng)掃描。 34 例患兒中有17 例表現(xiàn)為MRI 異常（圖 1），MRI 異常患兒表現(xiàn)為 T2WI 序列、FLAIR 序列高信號(hào)，少數(shù)病灶可見(jiàn)彌散受限，異常信號(hào)灶的部位多分布于顳葉 9 例（53%）、島葉 4 例（24%）、額頂枕葉15 例 （88%）， 部分病灶亦可見(jiàn)于基底節(jié)4 例（24%）、丘腦 7 例（41%）、胼胝體 1 例（6%）及腦干 2例（12%）、小腦 2 例（12%），其中 6 例（35%）伴有腦膜和/或腦實(shí)質(zhì)病灶明顯強(qiáng)化。 病灶大小不一，形態(tài)多不規(guī)則， 但累及皮層灰質(zhì)及灰質(zhì)下白質(zhì)時(shí)多為腦回樣，累及深部核團(tuán)時(shí)多為團(tuán)塊狀。受累皮層灰質(zhì)可見(jiàn)腫脹、 局部腦溝裂相應(yīng)變淺， 病灶以皮層受累為主，皮髓質(zhì)分界不清。 17 例MRI 表現(xiàn)異常患兒以多發(fā)病灶、非對(duì)稱性為主，部分病灶可見(jiàn)腦膜樣強(qiáng)化，部分病灶受累白質(zhì)及深部神經(jīng)核團(tuán)可見(jiàn)淡薄片樣或明顯異常強(qiáng)化，34 例患兒中19 例于不同時(shí)間進(jìn)行頭顱 MRI 復(fù)查，15 例患兒顯示 T2WI、FLAIR 序列異常高信號(hào)灶范圍較前縮小，4 例可見(jiàn)腦軟化灶形成。

2.3 臨床表現(xiàn)與MRI 表現(xiàn)的比較

臨床表現(xiàn)與MRI 異常對(duì)比、 統(tǒng)計(jì)情況見(jiàn)表1，34 例患兒中，癲癇發(fā)作、精神行為異常、發(fā)熱、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)障礙、單純皰疹病毒感染患兒MRI 表現(xiàn)正常者與MRI 表現(xiàn)異常者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），34 例患兒中 MRI 表現(xiàn)正常與 MRI 表現(xiàn)異常的年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 臨床預(yù)后與MRI 表現(xiàn)的比較

34 例患兒均在入院時(shí)、 治療6 月時(shí)進(jìn)行mRS評(píng)分 （表 2）， 入院時(shí) 34 例患兒 mRS 評(píng)分平均為3.50，治療 6 月后 24 例（71%）患兒好轉(zhuǎn)（mRS≤2分），無(wú)死亡病例。MRI 表現(xiàn)正常者入院mRS 評(píng)分低于MRI 表現(xiàn)異常者，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），MRI 表現(xiàn)正常者治療后6 月mRS 評(píng)分低于MRI 表現(xiàn)異常者，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 臨床表現(xiàn)與MRI 表現(xiàn)對(duì)比結(jié)果

圖1 抗NMDA 受體腦炎患兒頭顱MRI 表現(xiàn)。 雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉皮層腫脹，雙側(cè)顳葉、右側(cè)枕葉及雙側(cè)丘腦異常信號(hào)，T1WI（圖 1a）低信號(hào)，T2WI、FLAIR（圖 1b，1c）高信號(hào)，彌散受限（圖 1d，1e），增強(qiáng)掃描 FS T1WI（圖 1f，箭頭）呈腦膜樣強(qiáng)化。Figure 1. MRI findings in a patient who suffer from NMDAR encephalitis. Figure 1a: T1WI, hypointense lesion was demonstrated in the bilateral temporal lobe, thalamus and right occipital lobe with cortical swelling. Figure 1b, 1c: High signal on T2WI and FLAIR. Figure 1d, 1e: High signal on DWI, low signal in apparent diffusion coefficient (ADC). Figure 1f: Leptomeningeal enhancement was demonstrated in contrast enhanced T1WI.

表2 入院時(shí)、治療6 月時(shí)mRS 評(píng)分

3 討論

抗NMDA 受體腦炎自 Dalmau 等于2007 年首次報(bào)道后[1]，越來(lái)越受到重視。抗NMDA 受體腦炎是一種具有潛在性致死性的自身免疫性腦炎， 病情進(jìn)展較快，病情較危重。近幾年來(lái)，國(guó)內(nèi)對(duì)抗NMDA 受體腦炎的報(bào)道逐漸增多， 但多以成人為主， 兒童抗NMDA 受體腦炎與成人表現(xiàn)不同[7-9]，本文回顧性研究分析兒童抗NMDA 受體腦炎的臨床表現(xiàn)與影像表現(xiàn)的相關(guān)性，提高臨床對(duì)兒童抗NMDA 受體腦炎的認(rèn)識(shí)，提高早期診斷與治療。

抗NMDA 受體腦炎已成為不明原因腦炎的主要類型之一[10]，本病好發(fā)于青少年，隨著對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不斷的加深，兒童發(fā)病及確診率也在逐年上升。本文34 例患兒均行頭顱MRI 掃描，其中17 例表現(xiàn)異常（50%），與部分研究差異不大[11-12]，而張建昭等研究表明MRI 表現(xiàn)異常率為39%[13]，可能與樣本量不同及地域不同有關(guān)。 MRI 異常病灶多位于顳葉、額頂枕葉、島葉、丘腦、基底節(jié)、胼胝體、腦干及小腦，其發(fā)生率、發(fā)生部位與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。 在17 例抗NMDA 受體腦炎MRI 表現(xiàn)異常患者中，1 例患兒僅表現(xiàn)為腦邊緣葉腫脹改變，T1WI 呈低信號(hào)，T2WI、FLAIR 呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描強(qiáng)化未見(jiàn)明顯強(qiáng)化。7 例深部神經(jīng)核團(tuán)受累， 呈團(tuán)塊狀、 片狀異常信號(hào)影，T1WI 呈低信號(hào)，T2WI、FLAIR 呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)受累核團(tuán)強(qiáng)化明顯。 而更多的是腦邊緣葉及深部神經(jīng)核團(tuán)均可見(jiàn)病灶，此時(shí)皮層腫脹表現(xiàn)更為明顯，且強(qiáng)化范圍更為廣泛。 本文中最小發(fā)病年齡為7 月齡，文獻(xiàn)中報(bào)道最小發(fā)病年齡為6 月齡[14]，兒童抗NMDA 受體抗體腦炎患者合并腫瘤較成人少，且年齡越小腫瘤發(fā)病率越低[15]，本文僅1 例合并單側(cè)卵巢畸胎瘤。 34 例患兒中首發(fā)癥狀最多見(jiàn)為癲癇（25/34），其次為包括嗜睡、情緒失控、智力減退、有攻擊性等精神行為異常（12/34）以及發(fā)熱（11/34）、運(yùn)動(dòng)障礙（6/34）、意識(shí)障礙（6/34），與文獻(xiàn)報(bào)道基本符合，但臨床首發(fā)癥狀與MRI 表現(xiàn)正常或者異常并無(wú)差異，即臨床表現(xiàn)特征與頭顱MRI 表現(xiàn)并無(wú)特定關(guān)聯(lián)。 入院時(shí)MRI 正常者與MRI 異常者mRS 評(píng)分并無(wú)差異， 而治療6 月后MRI 正常者mRS 評(píng)分低于MRI 異常者， 表明MRI 異常者病情嚴(yán)重程度較高，預(yù)后相對(duì)較差，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[11，14]。 本文MRI 表現(xiàn)正常與MRI 表現(xiàn)異常的年齡分布無(wú)差異，無(wú)具體數(shù)據(jù)支持發(fā)病年齡越小、 預(yù)后越差， 僅與MRI 表現(xiàn)正常與否有關(guān)，與以往研究不同。 病毒性腦炎后抗NMDA 受體腦炎患兒20 例，其中13 例為單純皰疹病毒性腦炎，發(fā)生率較高，推測(cè)可能在前驅(qū)感染后、尤其是單純皰疹病毒感染后，病毒直接侵犯而造成中樞神經(jīng)免疫破壞， 繼之免疫反應(yīng)導(dǎo)致抗NMDA 受體抗體產(chǎn)生而加重腦組織損傷[16]，13 例單純皰疹病毒感染患兒中有9 例早期即診斷為單純皰疹病毒性腦炎，并常規(guī)抗病毒治療，在治療過(guò)程中患兒對(duì)一般治療有一定效果但效果不佳， 如發(fā)熱、癲癇、下肢無(wú)力、語(yǔ)言功能倒退等臨床表現(xiàn)無(wú)明顯改善或僅僅稍微改善，且有進(jìn)一步進(jìn)展趨勢(shì)，頭顱MRI表現(xiàn)異常患者治療后復(fù)查頭顱MRI 時(shí)可見(jiàn)原發(fā)病灶并未得到改善，但單純皰疹病毒感染與頭顱MRI表現(xiàn)正常與否無(wú)相關(guān)性。

有研究指出， 雖然本病常規(guī)序列MRI 表現(xiàn)正常， 但是功能成像提示腦實(shí)質(zhì)已出現(xiàn)改變， 部分學(xué)者[17-18]研究表明在DTI 序列中可以看到廣泛腦白質(zhì)密度的減低，功能MRI 靜息相可見(jiàn)海馬與其他的部分功能連接減少， 也有研究證實(shí)皮層下白質(zhì)密度減低，尤其在額葉及顳葉，這也解釋了為什么癲癇作為臨床首發(fā)癥狀[19]。

綜上所述， 頭顱MRI 異常患兒常提示預(yù)后較差，患兒有前驅(qū)感染史（特別是單純皰疹病毒感染）、伴有癲癇、 精神行為異常等臨床癥狀且抗病毒治療效果欠佳、頭顱MRI 病灶范圍無(wú)縮小時(shí)，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行腦脊液、血清抗NMDA 受體抗體檢測(cè)，提高早期診斷率并及時(shí)治療。