噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松對老年慢性阻塞性肺疾病并肺動脈高壓患者的影響

劉錦娟，汪勁松，張倩倩

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一種以進行性肺功能下降、慢性氣道炎癥為主要特征的慢性呼吸系統疾病［1］。據估測，2020年COPD將會越居為世界經濟負擔的第五位，全球致死性疾病第三位［2］。肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是COPD常見并發癥，是導致肺源性心臟病進展的關鍵因素，可嚴重影響患者預后［3］。既往研究發現，炎性反應在PAH的進展中發揮重要作用［4］。本研究旨在分析噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松對老年COPD并PAH患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年3月—2018年6月六安市第二人民醫院收治的老年COPD并PAH患者82例，均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［5］中的COPD診斷標準及《肺動脈高壓診斷和治療指南》中的PAH診斷標準［6］，年齡≥60歲。排除標準：（1）伴有心、肝、腎等功能不全者；（2）合并其他類型肺部疾病者，如肺栓塞、肺氣腫、哮喘等；（3）合并免疫系統疾病者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）近3個月內發生心肌梗死者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組41例。兩組患者年齡、性別、COPD病程、體質指數（BMI）、簡易營養評價法（MNA）評分、吸煙指數比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經六安市第二人民醫院醫學倫理委員會審核批準（倫理批件編號：2015LC0841），患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予＞15 h/d低流量氧氣，囑患者戒煙，給予腹式呼吸鍛煉，20 min/次，2次/d，并進行低中強度的體育鍛煉。同時對照組患者給予噻托溴銨粉霧劑（正大天晴藥業集團股份有限公司生產，國藥準字H20060454），1吸/次，1次/d。觀察組患者在對照組基礎上給予沙美特羅替卡松粉劑（Glaxo Wellcome Production生產，注冊證號H20150323，1吸/次，2次/d。兩組患者均治療20 d。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 臨床療效判定標準：顯效：呼吸癥狀減輕≥2個級別；進步：呼吸癥狀減輕≤1個級別；無效：呼吸癥狀無改善甚至出現加重［7］。呼吸癥狀分級：0級：無呼吸困難，平地快走或爬坡無氣促；1級：輕度呼吸困難，平地快走或爬坡有氣促；2級：中度呼吸困難，較同齡人平地行走緩慢或需要休息；3級：嚴重呼吸困難，平地行走100 m即需要休息；4級：極嚴重呼吸困難，因氣促無法活動。

1.3.2 肺功能指標 分別于治療前后采用美國ST-150肺功能儀檢查兩組患者肺功能指標，包括第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）占預計值的百分比（FEV1%pred）。

1.3.3 平均肺動脈壓（mPAP） 采用Philip IE33彩色數字多普勒診斷儀（荷蘭Philip公司生產）檢測兩組患者治療前后mPAP。

1.3.4 動脈血氣分析指標 兩組患者停止吸氧后30 min采用肝素抗凝針抽取橈動脈血2 ml，采用ABL700血氣分析儀（丹麥雷度米特醫療設備有限公司生產）進行動脈血氣分析，包括動脈血氧分壓（PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）。

1.3.5 血清炎性因子水平 分別于治療前后抽取兩組患者晨起空腹肘靜脈血5 ml，靜置1～2 h，2 500 r/min離心15 min（離心半徑15 cm），留取血清，采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清Apelin、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平［8］，所用儀器為美國博騰有限公司生產的EXL800酶標儀，波長為450 nm。

1.3.6 生活質量 分別于治療前后采用圣·喬治呼吸問卷（SGRQ）評價兩組患者生活質量，該問卷包括臨床癥狀、活動和疾病3個維度，各維度總分均為100分，分數越低則生活質量越好［9］。

1.3.7 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況，包括皮膚瘙癢、面部潮紅、口感、便秘等。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x ±s）表示，包括年齡、病程、BMI、MNA評分、吸煙指數、肺功能指標、動脈血氣分析指標、炎性因子、SGRQ評分，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；性別、不良反應為計數資料，采用χ2檢驗；臨床療效為等級資料，采用Mann-Whitney U檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（Z=-2.033，P=0.042，見表2）。

2.2 肺功能指標、mPAP 治療前兩組患者FEV1/FVC、FEV1%pred、mPAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者FEV1/FVC、FEV1%pred高于對照組，mPAP低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 兩組患者治療前后肺功能指標、mPAP比較（x±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary lung function and mPAP between the two groups before and after treatment

2.3 動脈血氣分析指標 治療前兩組患者PaO2、PaCO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者PaO2高于對照組，PaCO2低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 炎性因子 治療前兩組患者血清Apelin、hs-CRP、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清Apelin水平高于對照組，血清hs-CRP、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 SGRQ評分 治療前兩組患者臨床癥狀、活動、疾病評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者臨床癥狀、活動、疾病評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05，見表6）。

2.6 不良反應 治療期間，對照組患者不良反應發生率為14.5%，觀察組患者不良反應發生率為17.0%；兩組患者治療期間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.093，P=0.762，見表7）。

表4 兩組患者治療前后動脈血氣分析指標比較（x±s， mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表6 兩組患者治療前后SGRQ評分比較（x±s，分）Table 6 Comparison of SGRQ score between the two groups before and after treatment

表7 兩組患者治療期間不良反應發生情況〔n（%）〕Table 7 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

COPD患者的肺泡及血管遭到破壞，通氣/血流比例失調，易導致低氧血癥，而長期低氧可使肺血管收縮，并發PAH、肺源性心臟病和右心衰竭等。有研究表明，降低PAH對改善COPD患者預后具有重要意義［10-12］。慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）推薦聯合不同藥理機制、不同作用時間的支氣管擴張劑可以增加支氣管舒張程度［13］。噻托溴銨和沙美特羅替卡松是治療COPD緩解期的重要藥物。噻托溴銨是抗膽堿能藥物，可作用于M1、M3受體，擴張支氣管平滑肌，其在30 min內即可發揮作用，且長期給藥未發生耐受現象［14］。沙美特羅替卡松是沙美特羅和丙酸夫替卡松的復合制劑，可長效激動β2受體，對組胺誘導的支氣管收縮具有保護作用，可以產生最少12 h的支氣管擴張作用［13，15-17］。本研究結果顯示，觀察組患者臨床療效優于對照組，治療后觀察組患者FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2高于對照組，mPAP、PaCO2低于對照組，提示噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療老年COPD并PAH患者的療效確切，能有效改善患者肺功能及動脈血氣分析指標，降低肺動脈壓，與既往研究結果一致［16］；分析其機制可能是聯合用藥強化了支氣管舒張作用，且效果持續時間較長。

COPD并PAH機制目前尚未完全明確，但其與缺氧性肺血管收縮和重塑、炎性反應、血栓形成、肺血管床破壞有關［13］。Apelin是脂肪炎性因子，其作為內源性血管舒張因子，可有效舒張動靜脈、增強心肌收縮力，參與調解心血管和呼吸系統。hs-CRP可反映全身炎性反應狀態［17］；TNF-α是促炎細胞因子，可參與低氧相關疾病的發生發展。既往研究發現，COPD并PAH患者血清Apelin水平較低，hs-CRP及TNF-α水平較高［18-19］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者血清Apelin水平高于對照組，血清hs-CRP、TNF-α水平低于對照組，提示噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松可有效抑制COPD并PAH患者炎性因子釋放，減輕氣道高反應性，進而緩解患者臨床癥狀，分析其機制可能是沙美特羅不僅具有支氣管擴張作用，還可通過阻止中性粒細胞活化而發揮抗炎作用，而丙酸氟替卡松可抑制炎性因子生成及炎性細胞活化，具有抗炎作用，二者聯合可發揮協同作用［20］。本研究結果顯示，治療后觀察組患者臨床癥狀、活動、疾病評分低于對照組，兩組患者治療期間不良反應發生率比較無統計學差異，提示噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松可有效提高COPD并PAH患者生活質量，且未增加不良反應發生風險。

綜上所述，噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療老年COPD并PAH患者的臨床療效確切，可有效改善患者肺功能、動脈血氣分析指標及生活質量，降低mPAP，減輕炎性反應，且安全性較高；但本研究為單中心研究且未進行長期隨訪，后續仍需進一步擴大樣本量、聯合多中心以探討噻托溴銨聯合沙美特羅替卡松治療老年COPD并PAH對患者的長期臨床療效等。