硫化堿還原藥物中間體的反應(yīng)機(jī)理和雜質(zhì)研究

陳 峙，丁現(xiàn)帥，張全冰

（陜西漢江藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，陜西 漢中 723000）

硫化物還原通常為還原硝基化合物使之轉(zhuǎn)換為胺類化合物的過程。常用的硫化物為硫化鈉、硫氫化鈉、多硫化鈉。在某些情況下，硫化按、硫氫化銅、硫化錳、硫化鐵也可以用作還原劑。但綜合來看，從還原劑的溶解性和揮發(fā)性考慮，硫化鈉和硫氫化鈉有著明顯的優(yōu)勢(shì)。用硫化物還原，反應(yīng)進(jìn)行得比較溫和，可使多硝基化合物中的硝基選擇性地部分還原。

硫化鈉和硫氫化鈉的來源一般為氫氧化鈉吸收硫化氫，此處硫化氫的來源是一個(gè)值得深入探討的話題。硫化氫的主要來源有以下3 種：1）將20%～30%磷酸滴到Na2S·9H2O 濃水溶液中，產(chǎn)生的硫化氫經(jīng)過干燥壓入鋼瓶；2）用硫磺和氫直接合成制得硫化氫純度高，純氫減壓后進(jìn)入干燥器進(jìn)一步純化，然后經(jīng)計(jì)量進(jìn)入反應(yīng)器底部與硫黃直接接觸反應(yīng)，生成硫化氫，硫化氫經(jīng)洗滌器洗滌，再進(jìn)入硫蒸氣冷凝器將其中剩余的硫蒸氣冷凝下來。純凈的硫化氫氣體經(jīng)壓機(jī)壓縮后進(jìn)入硫化氫冷凝器，液體硫化氫收集在貯罐中；3）來自于石油裂解脫硫的尾氣。

從經(jīng)濟(jì)性來說，第3 種方法是工業(yè)硫化鈉和硫氫化鈉的最優(yōu)方法。但是筆者分析裂解脫硫的尾氣成分，其主要為硫化氫，其次為二硫化碳[1]。二硫化碳的轉(zhuǎn)化過程見圖1。

1 雜質(zhì)研究

筆者首先嘗試用以下物質(zhì)和NaHCS3進(jìn)行縮合，得到關(guān)鍵雜質(zhì)的純品。

圖1 二硫化碳的轉(zhuǎn)化過程Fig1 Conversion of CS2

1.1 5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的制備

分散熒光黃的中間體3，4-二氨基甲苯，在硫氫化鈉還原過程中會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮。見圖2。

圖2 5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的反應(yīng)式Fig2 Reaction Formula of 5-Methyl-1,3-dihydrobenzoimidazole-2-thione

制備方法：

反應(yīng)瓶中投入3，4-二氨基甲苯12.2g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，異丙醇50mL，純凈水40mL，攪拌回流溶解，2h 后中控，3，4-二氨基甲苯全部轉(zhuǎn)化，分層，上層異丙醇層面，降溫，0～5℃保溫1～1.5h，得到固體5-甲基-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮，烘干重12.3g，收率：75%，純度99.5%（面積歸一化法）。MS(m/z)；165[M+H]；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)；2.35(s,3H)；4.011 ～4.013 (m,2H)；6.010(m,1H)；6.092(m,1H)；6.169(m,1H)；

1.2 5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的制備

苯并咪唑的中間體4-氯-1，2-苯二胺，在還原過程中，會(huì)與體系中的NaHCS3生成雜質(zhì)5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮。見圖3。

圖3 5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮的反應(yīng)式Fig3 Reaction Formula of5-Chloro-1,3-dihydrobenzoimidazole-2-thione

制備方法：

反應(yīng)瓶中投入4-氯-1，2-苯二胺14.3g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，異丙醇50mL，純凈水40mL，攪拌回流溶解，2h 后中控，4-氯-1，2-苯二胺全部轉(zhuǎn)化，分層，異丙醇層面降溫，0～5℃保溫1～1.5h，得到固體5-氯-1,3-二氫-苯并咪唑-2-硫酮，烘干重13.2g，收率：72%，純度99.7% (面積歸一化法)。MS(m/z) :185[M+H]；1H NMR(500 MHz,DMSO-d6) :4.005 ～4.007(m,2H)；6.204(m,1H)；6.161(m,1H)；6.369(m,1H)；

1.3 (4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮的制備

氟苯咪唑中間體(3,4-二氨基-苯基) -(4-氟-苯基)-甲酮的制造過程中會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)(4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮。見圖4。制備方法：

圖4 (4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基)-甲酮的反應(yīng)式Fig4 Reaction Formula of (4-Fluoro-phenyl)-(2-thioxo-2,3-dihydro-1H-benzoimidazol-5-yl)-methanone

反應(yīng)瓶中投入(3,4-二氨基-苯基)-(4-氟-苯基) -甲酮 23.0g(0.1mol)，NaHCS315.8g(0.12mol)，異丙醇50mL，純凈水40mL，攪拌回流溶解，2h 后中控，4-氯-1，2-苯二胺全部轉(zhuǎn)化，分層，異丙醇層面降溫，0～5℃保溫1～1.5h，得到固體(4-氟-苯基)-(2-硫代-2,3-二氫-1H-苯并咪唑-5-基) -甲酮，烘干重21.7g，收率：80%，純度99.8% (面積歸一化法)。MS(m/z)：273[M+H]； 1H NMR(500 MHz,DMSO-d6)：4.005 ～4.007(m,2H)；6.651(m,1H) ；6.316(m,1H)；6.810(m,1H)；7.682～7.684(m,2H)；7.069～7.072(m,1H)；

2 雜質(zhì)的規(guī)避

上述幾種中間體，筆者以其含硝基的前體與工業(yè)級(jí)硫化鈉和硫氫化鈉做還原反應(yīng)，無一例外均有相應(yīng)的雜質(zhì)產(chǎn)生，且所產(chǎn)生的雜質(zhì)與目標(biāo)中間體性質(zhì)相近，精制的方法難以去除。用純度較差的硫化物生產(chǎn)目標(biāo)中間體，對(duì)應(yīng)的硫酮雜質(zhì)超過10%。想要規(guī)避上述雜質(zhì)，必須從硫化物源頭進(jìn)行控制。

3 硫氫化鈉或硫化鈉中NaHCS3 控制方法概述

NaHCS3作為無機(jī)物，在硫氫化鈉和硫化鈉中，通過滴定的方法很難定量，筆者用以下方法進(jìn)行控制：

1）將1g 硫氫化鈉或硫化鈉溶解于100ml 水中，加入二氯甲烷10ml，降溫，用稀鹽酸滴定至pH 為1～2；

2）配置二硫化碳的二氯甲烷溶液作為標(biāo)線；

3）測(cè)試步驟1 中二氯甲烷中二硫化碳的含量；

4）計(jì)算硫氫化鈉或硫化鈉中NaHCS3含量。