低劑量異維A酸聯合非剝脫點陣激光治療尋常性痤瘡療效研究

李蕊聯 周俊 陸美 李曉莉 劉艷 王梅 曾維惠 馬慧群 肖生祥

[摘要]目的：探討非剝脫點陣激光（Non-ablative fractional laser，NAFL）聯合低劑量異維A酸治療中重度尋常性痤瘡的臨床療效和安全性。方法：本研究納入了2015年1月-2018年8月在筆者皮膚科門診接受治療的中重度尋常性痤瘡患者317例。每天口服10mg異維A酸，并接受單側臉NAFL治療5次。結果：低劑量異維A酸可以有效控制丘疹和結節病變（P<0.001）。與未治療的單側臉相比較，NAFL治療的單側臉黑頭粉刺（P<0.05）和萎縮性廂車型瘢痕（表面瘢痕，P<0.05;深度瘢痕，P<0.01）均明顯改善。口服異維A酸最常見的副作用是口干燥癥和唇炎，與NAFL治療相關的最常見副作用是治療區域的輕度短暫性紅斑和水腫。結論：NAFL聯合低劑量異維A酸治療中重度尋常性痤瘡安全、有效。

[關鍵詞]非剝脫點陣激光;異維A酸;尋常性痤瘡;表面瘢痕;深度瘢痕;黑頭粉刺

[中圖分類號]R758.73+3? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2019）08-0052-04

尋常性痤瘡是一種常見的慢性皮膚病，影響了全世界數百萬人[1]。近年來，該疾病在中國的發病率有所增加[2]。痤瘡患者會產生尷尬、焦慮和其他不良心理反應，特別在嚴重的頑固性痤瘡患者人群中更為常見[3]。目前，各種剝脫性和非剝脫性激光用于痤瘡的治療[4]，這些治療手段已證實對于輕度至中度痤瘡均有效。一般對于中重度痤瘡患者采用口服藥物治療，對于重度痤瘡，包括炎癥性結節和囊腫性痤瘡目前不建議采用侵入性的激光治療手段，

異維A酸在1982年被美國FDA批準用于中重度尋常性痤瘡的治療。在1～1.5mg/kg/d（60～90mg/d）的推薦劑量下，大部分患者表現出完全或接近完全緩解，并且在一個療程完成后持續獲益[5]。然而，在目前的治療方案下，該藥的副作用發生率仍然很高。此外，推薦劑量的異維A酸可以明顯影響垂體激素的平衡[6-7]。最近的一項前瞻性研究發現，較低劑量的異維A酸（例如每天0.15～0.40mg/kg，或10mg/d）是有效且耐受性良好的治療方法[8-10]。

與剝脫性激光相比，1 550nm非剝脫點陣激光（Nonablative fractional laser，NAFL）是一種新穎，安全有效的表皮修復治療手段[11]，其可穿透皮膚深層，選擇性地加熱真皮組織。許多前瞻性研究都應用了NAFL治療輕度至中度尋常性痤瘡和痤瘡瘢痕[12-13]。本研究旨在探討1 550nmNAFL聯合低劑量異維A酸（10mg/d）治療中重度尋常性痤瘡的臨床療效和安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：本研究納入了2015年1月-2018年8月筆者醫院皮膚科門診接受治療的中度至重度尋常性痤瘡患者317例，年齡18～38歲，平均年齡24.16歲，痤瘡持續時間2～8年，平均4年。Leeds痤瘡分級系統評分6～12分，平均10.6分。本研究為前瞻性、個體內隨機對照試驗，隨機分配患者一半面部接受激光治療（A側），另外一半不接受激光治療（B側）。納入標準：①年齡≥18歲;②確診為中重度尋常性痤瘡者;③患者自愿參加本研究，并且簽署了知情同意書。排除標準：①懷孕或哺乳期女性;②有增生性瘢痕或瘢痕疙瘩病史;③有異維A酸或其他類視黃醇藥物治療史;④有白癜風或濕疹病史;⑤既往接受過激光治療者。

1.2 治療方法：每位患者在激光治療前30～45d接受低劑量的異維A酸（10mg/d）。采用波長為1 550nm的非剝脫式鉺玻璃點陣激光（3D變頻飛梭點陣激光，sellas.evo），能量范圍1～120mJ，光斑密度可調范圍25～256PPA，按壓和掃描兩種操作模式。根據皮損類型及部位選用合適的能量、光斑密度和光束形狀及大小。治療時選擇按壓操作模式，能量選擇如下：粉刺15～20mJ，炎性皮損20～30mJ，瘢痕30～40mJ，局部較深瘢痕45～50mJ，光斑密度100～169PPA。間隔4周左右治療1次，共治療5次。治療前外涂復方利多卡因乳膏60min左右，清潔皮膚，安爾碘消毒后進行1 550nm點陣激光均勻治療1遍，局部嚴重部位加強1遍，治療結束后立即敷醫用冷敷敷料，外用冰袋冷敷60min，囑患者術后注意保濕及防曬。治療后3、6、9個月進行隨訪。

1.3 評估指標：在治療前和每次隨訪時使用佳能5D相機（日本）拍攝患者面部的標準照片。每張照片由2名皮膚科醫生使用修訂的Leeds痤瘡分級系統（Leeds acne-grading system）進行評估[14]。痤瘡瘢痕的改善由另外2名皮膚科醫生采用ECCA權重評分量表進行評估。ECCA評分以瘢痕的密集程度和性質為依據，客觀地定量反映了痤瘡瘢痕的嚴重程度。基于該評分量表，本研究定義瘢痕改善（%）為（治療前ECCA評分-治療后ECCA評分）/治療前ECCA評分×100%[15]。口服異維A酸的不良反應、光治療期間和之后的不適均采用視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）進行評估，范圍0～10（0～2.5無;2.6～5.0輕度;5.1～7.5中度;7.6～10重度）。

1.4 統計學分析：采用IBM SPSS 17.0統計學軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差表示，計數資料以百分比（%）表示;計量資料采用組間t檢驗分析;計數資料采用χ2或Fisher檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2? 結果

2.1 治療后A、B兩側的痤瘡改善程度比較：經過5次激光治療，所有患者的兩側面部均明顯改善。B側和A側的平均Leeds痤瘡分級系統評分從10.6和10.4分別降至5.8和3.5。A側的降低程度明顯高于B側（P<0.05）（圖1A）。A側黑頭粉刺的減少程度明顯高于B側（圖1B）。兩側的丘疹和結節的數量沒有明顯差異（圖1C，1D）。患者治療前后面部改善情況見圖2。

2.2 治療后A、B兩側不同類型痤瘡瘢痕改善程度比較：治療后，A側的淺箱車（P<0.05）和深箱車型痤瘡瘢痕（P<0.01）的減少程度均明顯高于B側，冰錐型和起伏型痤瘡瘢痕無明顯差異。見圖3。

2.3 口服低劑量異維A酸的不良反應：在治療和隨訪期間觀察發現口干和唇炎是最常見的副作用，所有患者均能耐受。只有1例干眼癥患者采用了滴眼液控制癥狀。此外，55.5%的患者面部潮紅。所有患者的肝酶、膽固醇以及血清甘油三酯均正常。見表1。

2.4 非剝脫點陣激光治療的不良反應：接受NAFL治療后患者均會感到一定程度的不適，包括疼痛（100%）、灼熱感（100%），紅斑（94.5%）和水腫（88.9%）。水腫在24h內自行消失，其余的不良反應在1～3d內自行消失。所有患者均未發現任何長期不良反應。見表2。

3? 討論

本隨機對照研究的結果顯示，低劑量異維A酸口服聯合NAFL可能是一種治療中重度尋常性痤瘡安全有效的方法。結合以往的研究結果[9-10，16-18]，本研究結果表明低劑量異維A酸口服治療可以減少結節、丘疹和囊腫性痤瘡病變的數量，提示該藥可用于治療嚴重或持續性尋常性痤瘡。但是，低劑量異維A酸治療的劑量不同，做為每日、隔日或間歇治療方案的一部分，有時服用劑量隨著時間的推移而逐漸增加[19]。每一種方案均顯示了嚴重痤瘡病變的改善，但臨床上應制定統一的標準。因此，需要標準的大樣本和長期隨訪研究。

幾項病例報道中描述了異維A酸治療后自發性瘢痕疙瘩形成[20-21]。但是，Bagatin E等[22]的一篇綜述納入了9項有關口服異維A酸和激光治療的研究，包括4項隊列研究、3項病例系列研究和2個病例報道，只有2個病例報道描述了聯合后有瘢痕疙瘩形成。其中1例患者接受了60mg/d的異維A酸，另1例患者接受了未知劑量的異維A酸。2017年，美國皮膚外科學會（American Society for Dermatologic Surgery，ASDS）發表了標題為《異維A酸應用期間及用后接受皮膚科手術的安全性》的共識建議[23]。該共識建議指出，針對近期接觸異維A酸的患者進行表面化學換膚和非剝脫激光治療不需要進行延期治療。

以往的研究結果顯示，組織學評估顯示NAFL可以誘導Ⅲ型膠原蛋白的形成[24]。本研究結果顯示，NAFL治療側的淺箱車和深箱車型痤瘡瘢痕的改善程度均明顯優于對照側，該結果可能反映了NAFL誘導的膠原蛋白形成，這與Dreno B等[15]的研究結果一致，他們采用1 540nm點陣激光顯著改善了痤瘡瘢痕。組織學證據表明，NAFL可以減少皮脂腺的體積，抑制皮脂腺的分泌[25]。本研究結果顯示，與單純口服低劑量異維A酸相比較，聯合NAFL治療可以顯著減少黑頭粉刺。Yoon等[26]的研究結果顯示，低劑量異維A酸聯合1 550nm鉺玻璃點陣激光治療中重度痤瘡取得了顯著的效果。與Yoon等的研究不同，本研究采用了嚴格的篩選標準和療效評價標準，以及相對固定的治療方案。最重要的是，本研究將每一例患者的面部隨機化分配為治療側或對照側，從而為低劑量異維A酸聯合非剝脫點陣激光治療中重度痤瘡提供了有價值的證據。

綜上所述，口服低劑量異維A酸可有效控制丘疹和囊腫性痤瘡皮損，而聯合使用1 550nm的非剝脫鉺玻璃點陣激光可以顯著減少粉刺的數量及改善箱車型瘢痕。這種聯合治療方案對于中重度痤瘡和痤瘡瘢痕的改善，是一種安全有效的方法。

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[收稿日期]2019-03-14

本文引用格式：李蕊聯，周俊，陸美，等.低劑量異維A酸聯合非剝脫點陣激光治療尋常性痤瘡療效研究[J].中國美容醫學，2019，28（8）：52-55.