5-羥色胺及其受體與腸易激綜合征腸道動力異常的關系研究進展

王殷姝,王恩康,孟楊楊,畢紫娟,袁建業

王殷姝,王恩康,孟楊楊,畢紫娟,袁建業,上海中醫藥大學附屬龍華醫院脾胃病研究所 上海市 200032

核心提要： 5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及其受體參與了腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)腸道動力異常的發生發展,本文對5-HT及其受體與IBS腸道動力異常的關系及以5-HT受體為靶標的治療IBS的藥物相關研究進展進行了綜述.

0 引言

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴排便習慣改變為主要臨床癥狀的功能性腸病,缺乏公認的形態學和生化學異常依據.其臨床表現復雜,呈多樣性,持續性,不僅降低了患者的生活質量,也給社會經濟發展帶來了嚴重負擔.根據Rome IV診斷標準,可將其分為四型,腹瀉型IBS(IBS with predominant diarrhea,IBS-D),便秘型IBS(IBS with predominant constipation,IBS-C),混合型IBS(IBS with mixed bowel habits,IBS-M)和未定型IBS(IBS unclassified,IBS-U).IBS的發病機制尚不完全清楚,可能與腸道動力紊亂,內臟感覺過敏,腦-腸軸功能失調,腸道菌群紊亂等因素有關,但以腸道動力異常和內臟敏感性異常為主要特征[1].

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)廣泛存在于中樞神經系統和外周神經系統,它首次在腸嗜鉻細胞(enterochromaffin,EC)中發現,隨后有科學家發現它存在于血清中,可作為血管緊張素,所以又叫做血清素.在外周,90%的5-HT由EC分泌,也可由肥大細胞分泌,是參與胃腸道運動和感知功能調節的重要信號分子.5-HT通過與不同受體亞型的相互作用調節消化系統的感覺,運動和分泌功能.5-HT受體超家族主要有7種亞型：5-HT1-7.在這些受體中,5-HT1,5-HT2,5-HT3,5-HT4和5-HT7受體在胃腸道均有表達,并參與胃腸動力的調控[2].其中對5-HT3和5-HT4受體參與胃腸道病理生理的研究最為廣泛,而對5-HT7,5-HT1,5-HT2受體的研究也在逐漸增多.以5-HT受體為作用靶標的一些藥物已被證明能有效調節胃腸道運動功能,而其中作用于5-HT3,5-HT4受體的一些藥物已被運用于臨床.越來越多的證據顯示5-HT及其受體在IBS的發生發展過程中發揮重要作用,本文就近年來5-HT及其受體參與IBS腸動力異常的相關研究進展進行綜述.

1 5-HT在IBS腸道動力異常中的作用

5-HT信號通路參與調節胃腸運動.在感受到腸腔內物理與化學刺激后,EC釋放5-HT,5-HT刺激內在初級傳入神經元,使其在肌間神經叢中與上下行中間神經元形成突觸,從而調節局部的興奮與抑制[1].另外,5-HT也可以直接作用于腸神經元及肌細胞等效應器發揮作用.在一項對犬在體的研究中發現,5-HT能通過增加神經效應接頭處乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)的釋放刺激結腸的位相收縮; 在離體實驗中也同樣發現結腸收縮是由膽堿能神經元上的5-HT受體所介導,而回腸的收縮則是由平滑肌上的5-HT受體介導的[3].臨床研究顯示,IBS-C患者血漿及腸黏膜中5-HT含量降低[4],而IBS-D患者血漿及結腸黏膜中5-HT的含量均明顯增高[5],血漿中升高的5-HT濃度與直腸運動加快密切相關[6].5-HT通過與不同受體相結合啟動下游的信號通路來調控胃腸運動.在IBS中,5-HT能與膽堿能神經上的5-HT3受體和5-HT4受體結合促進興奮性神經遞質ACh的釋放從而誘導平滑肌收縮,也能與硝基能神經元上的5-HT1A,5-HT4,5-HT1D受體結合促進抑制性分子NO的釋放介導平滑肌的舒張[7].

2 5-HT3受體與IBS腸動力異常

2.1 5-HT3受體的表達與作用 5-HT3受體是5-HT受體家族中唯一的配體門控離子通道大家族成員.目前已經發現了5種5-HT3受體亞型：5-HT3A,5-HT3B,5-HT3C,5-HT3D和5-HT3E.5-HT3受體廣泛分布在中樞和外周神經系統中[8].在胃腸道,5-HT3受體主要在腸黏膜下和肌層神經叢的神經元細胞膜上,也存在于環行和縱行肌的肌纖維上.另外,腸Cajal間質細胞(interstitial cells of Cajal,ICC)以及某些腸內分泌細胞也會表達5-HT3受體.5-HT3受體介導的5-HT效應可以通過神經元通路以及非神經元通路的激活來實現[9].5-HT作用于副交感神經節的5-HT3受體,促使平滑肌收縮,并通過刺激神經末梢ACh的釋放增加腸道分泌[10].有研究顯示在IBS-D患者結腸黏膜組織中,5-HT3受體表達明顯增加[6],拮抗5-HT3受體能抑制5-HT誘導的結腸收縮作用[3].

2.2 以5-HT3受體為靶標的治療IBS的藥物研究 5-HT3受體拮抗劑是臨床上治療非IBS-C的有效藥物.它們效力強,吸收迅速,并且容易穿透血腦屏障.已經證明5-HT3受體拮抗劑可以通過作用于中樞和/或外周的5-HT3受體,減少腸道的分泌和運動.在動物實驗中,5-HT3受體拮抗劑能抑制非選擇性陽離子通道的激活,并在體外以劑量依賴性的方式阻斷5-HT3受體介導的腸黏膜下神經元的去極化.

目前,臨床上用于治療IBS的5-HT3受體拮抗劑包括雷莫司瓊,昂丹司瓊,西蘭司瓊和阿洛司瓊,它們可以整體改善包括腹痛,排便習慣和大便性狀異常在內的IBS癥狀.其主要作用機制是抑制小腸的傳輸和分泌,增加直腸的順應性.在對IBS模型大鼠的研究中發現,雷莫司瓊可以減少排便,改善腹瀉,同時提高疼痛閾值,但是臨床研究提示,雷莫司瓊在改善IBS-D患者腹瀉的同時還會引發便秘[11].有研究表明昂丹司瓊和阿洛司瓊都可以減少小鼠結腸推進性運動復合波(colonic migrating motor complex,CMMC)的幅度,減弱對糞球的推進力[12].它們的作用存在性別和部位差異,阿洛司瓊對雌性小鼠小腸的作用閾值明顯低于其對雄性小鼠小腸的作用閾值,而昂丹司瓊對雄性小鼠結腸的作用閾值低于其對雌性小鼠結腸的作用閾值[13].雷莫司瓊被認為是目前醫療市場上治療IBS-D綜合效應最佳的5-HT3受體拮抗劑,因為它在兩性患者中都具有出色的療效,且耐受性良好[14].鑒于目前治療藥物的局限性,新的5-HT3受體拮抗劑正在不斷被研發出來,例如阿戈美拉汀,就是這樣一種能夠較好地改善IBS-D患者胃腸動力和內臟敏感性異常的,新的5-HT3受體拮抗劑[15].此外,5-HT3受體部分激動劑因其引發便秘的概率較小,也被用于治療IBS-D[16].Coleman等[17]人的研究表明5-HT3受體激動劑 MKC-733可延緩液體胃排空,松弛近端胃平滑肌,刺激空腹時胃十二指腸移行性復合運動,加速小腸的轉運.

3 5-HT4受體與IBS腸動力異常

3.1 5-HT4受體的分布與作用 5-HT4受體屬于鳥苷酸結合蛋白(G蛋白)偶聯受體,具有7個跨膜區.在胃腸道,5-HT4受體表達在腸道神經元,平滑肌細胞以及上皮細胞上[18].在大鼠腸道和腦組織中可檢測出的5-HT4受體亞型有5-HT4a,5-HT4b,5-HT4e和5-HT4f.其中,5-HT4a和5-HT4b在大腸的各個區域以及腸神經叢中皆有顯著表達[19].5-HT4受體在調控腸道運動中起重要作用.當它們被激活時,會增強腸蠕動反射.有研究證明,胃腸道5-HT4受體的激活可促使降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide,CGRP),P物質(substance P,SP)和ACh等神經遞質釋放,進而影響胃腸道動力及內臟感知.位于腸神經元上的5-HT4受體能夠能產生興奮性的效應,具有促動力的作用[20].位于人類結腸環行平滑肌上的5-HT4受體介導了平滑肌的舒張[21,22].位于腸上皮細胞上的5-HT4受體則介導了包括增強推進運動,降低內臟高敏感性在內的多種病理生理反應[23].有研究顯示IBS-C患者中,5-HT4受體的表達量下調[24].動物實驗也發現5-HT4受體基因敲除小鼠表現出結腸動力減弱[25].

3.2 以5-HT4受體為靶標的治療IBS的藥物研究 以5-HT4受體為作用靶標的藥物已被廣泛研究.激動5-HT4受體具有促進腸道運動和抗傷害性的作用[26],故5-HT4受體激動劑在臨床上多用于治療功能性消化不良與IBS-C[27].5-HT4受體的促動力作用與增強的興奮性神經傳遞有關.目前已被開發應用的5-HT4受體激動劑包括部分激動劑替加色羅和高選擇性激動劑普魯卡必利,以及新型非選擇性5-HT4受體激動劑倫扎必利.其中普魯卡必利和替加色羅具有部分激動5-HT4受體的效應,倫扎必利除了作用于5-HT4受體,還作用于5-HT3受體.普魯卡必利能增強膽堿能收縮,促進腸肌層膽堿能神經傳遞[28].倫扎必利和替加色羅可增加煙堿誘發的興奮性突觸后電流幅值[19].在臨床試驗中,替加色羅能夠加速受試者的腸道運輸,促進胃適應性,對治療IBS-C有良好的長期療效和耐受性,但是其最常見的不良反應是腹瀉[29].普魯卡必利與5-HT4以外的其它5-HT受體親和力較低,而且與心臟的K+通道的親和力低,故引起心率失常的副作用較小[30].

大部分傳統的5-HT4受體激動劑的作用機制是通過刺激5-HT4受體介導的ACh釋放增強結腸的推進運動.新近研發出來的一種新型5-HT4受體激動劑YKP10811,同樣具有抗傷害和促進結腸運動的作用,但其作用機制與傳統的5-HT4受體激動劑不同,它能刺激EC釋放5-HT,從而促進結腸蠕動反射,而且它的心血管副作用較小[31]; 另一種正在研發的5-HT4受體激動劑DA-6886是一種苯甲酰胺衍生物生物,它可以明顯緩解IBS-C小鼠的胃腸傳輸延遲狀態,治療效果與替加色羅相似[32];還有一項新的藥物研究表明,5-HT4受體部分激動劑DSP-6952,可緩解IBS內臟高敏感性,改善實驗動物的胃腸功能障礙,且對于心血管的副作用小[33]; Camilleri等[34]人的研究顯示腸腔注射5-HT4受體激動劑ATI-7505能加快腸道推進性運動,而5-HT4受體拮抗劑能阻斷這一效應.在臨床研究中,ATI-7505能促進受試者的全結腸運動,且可促進降結腸排空和胃排空.由Theravance及Alfa Wasserman公司開發的新型高選擇性5-HT4受體激動劑TD-5108(Velusetrag,維司曲格),能促進結腸傳輸,目前正在處在2期臨床試驗階段[35].TD-5108對5-HT4受體的親和力是其它5-HT受體亞型的500倍以上[36],對于促進狗平滑肌的收縮效應要優于替加色羅,且其與另一個新型5-HT4受體高選擇性激動劑TD-8954的心血管風險都較低[37].

5-HT4受體拮抗劑具有抑制結腸收縮的效應.Ono等[38]的研究表明5-HT4受體拮抗劑SB-204070能降低大鼠遠端縱行平滑肌收縮的頻率.SB-207266-A能增加IBS-D患者小腸推進時間[39],SB-207266可以減少小鼠由內源性5-HT刺激引起的排便量增多[40].

4 5-HT7受體與IBS腸動力異常

4.1 5-HT7受體的分布與作用 近年研究顯示5-HT7受體與胃腸運動,感覺等功能密切相關.5-HT7受體在中樞和外周都有表達,在中樞可表達在前腦,間腦以及小腦[41],在外周可表達在血管平滑肌以及胃腸道[42].在胃腸道中,5-HT7受體主要表達在平滑肌,腸神經元以及固有淋巴組織中[43].Bard等[44]人首次研究了人類5-HT7受體的組織分布,并發現在人類結腸,回腸,腦組織中都有豐富的表達,而在肝,腎和脾臟中表達相對較少.Tonini等[45]觀察了豚鼠回腸中5-HT7受體的表達,發現其可大量表達在腸肌間神經元以及少量黏膜下神經元和平滑肌細胞中.5-HT7受體對平滑肌松弛和內臟感覺具有的重要調控作用,參與了IBS胃腸運動障礙,腹部疼痛和內臟感覺異常的發病機制.已有研究表明,5-HT7受體不僅介導人類環行平滑肌的松弛[46],還通過促進下行運動神經元NO的釋放介導5-HT對豚鼠回腸蠕動的抑制作用[47].在IBS-D患者結腸黏膜組織中,5-HT7受體mRNA的表達與正常人相比無明顯差異[6]; 而在IBS-C模型大鼠中,5-HT7受體在回腸和結腸中的表達明顯增高[48]; 在IBS-D模型小鼠結腸組織中,5-HT7受體蛋白表達量卻明顯下降[49].

4.2 以5-HT7受體為靶標的治療IBS的藥物研究 5-HT7受體拮抗劑可能會緩解功能性胃腸病運動及感覺異常,因此,5-HT7受體可能是解除腹痛的一個藥物靶標.已有研究顯示,5-HT7受體拮抗劑mesulergine能夠抑制由5-HT誘導的人類結腸環行肌的舒張效應[46]; 5-HT7受體拮抗劑SB-269970能抑制豚鼠回腸環行肌的松弛[45];5-HT7受體阻斷劑SB-258719能阻斷結腸CMMC[43]; 將5-HT7受體拮抗劑SB-269970微量注射到大鼠海馬腹側,可顯著減少應激引起的排便量增多[50].

5 5-HT其它受體與IBS腸動力異常

5.1 5-HT1受體與IBS腸動力異常 5-HT1受體也有諸多亞型,其中對胃腸道功能有影響的是5-HT1A,5-HT1B,5-HT1D與5-HT1P等受體.Delesalle等[51]發現在馬的空腸環行和縱行平滑肌中有5-HT1A受體的表達.5-HT1A受體具有介導肥大細胞脫顆粒,釋放組胺等介質的作用[52].Tamaoki等[53]人的研究表明5-HT1A受體激動劑TZB-30878能夠改善應激誘發的IBS-D模型大鼠排便量增多.Asagarasu等[54]人的研究提示5-HT1A受體激動劑TZB-30878在緩解IBS-D大鼠腹瀉癥狀的同時還可以改善其焦慮樣行為.

5.2 5-HT2受體與IBS腸動力異常 近些年來,5-HT2受體的兩個亞型受體5-HT2A與5-HT2B與胃腸運動和感知的關系引起了醫學界的高度重視.5-HT2B受體在人類腸道平滑肌上有表達.Borman等[55]人研究了5-HT2B受體在控制人類結腸運動中的作用,首次證實了人類結腸中有5-HT2B受體表達,且發現5-HT2BmRNA在包括結腸在內的整個人類胃腸道中都有高表達,這種受體能介導5-HT在結腸的興奮性效應.在IBS模型大鼠結腸中,5-HT2BmRNA的表達量上調[56].Wouters等[57]的研究指出5-HT2B受體可在一定程度上調控ICC增殖,促進胃腸傳輸功能.另有研究顯示5-HT2B受體拮抗劑能改善IBS-D模型大鼠的內臟高敏感性,但對正常的結腸收縮沒有影響[56,58],說明5-HT2B受體拮抗劑起到治療作用而無副作用.5-HT2A在人類外周血單核細胞上有表達,Bertoni等[59]研究發現5-HT2A受體拮抗劑ketanserin能夠逆轉缺血再灌注損傷引起的小鼠胃腸傳輸延遲,而5-HT2A受體激活劑1-(2,5-dimethoxy-4-iodophenyl)-2-aminopropane(DOI)則可以引起胃腸傳輸延遲(表1).

6 結論

IBS發病機制復雜,涉及神經,內分泌,免疫等多個方面.飲食,遺傳,環境等因素都參與其中.深入探討IBS的發病機制對研發相應的治療藥物具有重要意義.5-HT作為腸道內分泌系統最重要的神經遞質之一,其含量的改變及其受體的相關變化都參與了IBS的發病.隨著研究的不斷深入,5-HT及其受體在IBS病理生理中的復雜作用正在不斷得到解析,而與5-HT及其受體相關的一些制劑也已被證明在治療IBS中確有一定療效.但是目前以5-HT受體為靶標的藥物存在一定的治療局限性和副作用,一些新的藥物正在不斷被研發出來,相信隨著對5-HT,5-HT各受體亞型更加透徹地研究,一定會有助于我們進一步認識包括腸動力異常在內的IBS的具體發病機制,并為治療IBS提供更多的手段.

表1 5-羥色胺及其受體在胃腸道中的組織分布,功能調節及相應的藥物研究