利奈唑胺與萬古霉素治療老年感染性心內膜炎病人的效果觀察及安全性分析

吳清權，張 勇，黃修獻2，陳少珍，張潤澤

老年感染性心內膜炎是臨床上常見的一種循環系統感染性疾病，由細菌、真菌等病原菌感染而引起，其中以革蘭氏陽性菌為主[1]。近年來，隨著經血管介入治療方法的普遍開展及人口老齡化、環境惡化等多種因素影響，老年感染性心內膜炎患病率逐年增加，而老年病人器官功能退化，抵抗力弱，病死率較高，因此早期及時治療將會降低病死率，改善病人預后[2]。目前，抗生素治療仍然是老年感染性心內膜炎的主要治療方法。經典萬古霉素對金黃色葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌等多種革蘭氏陽性菌均有較高的敏感性，但其治療過程中易出現靜脈炎、腎功能損害等不良反應，在老年病人中應用受限[3]。利奈唑胺是人工合成的新一代惡唑烷酮類抗生素，主要作用于革蘭陽性球菌，且臨床實驗中未見嚴重不良反應[4]。研究表明，利奈唑胺在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的肺炎和復雜性皮膚軟組織感染中臨床療效和微生物療效均優于萬古霉素[5]。基于此，本研究比較利奈唑胺和萬古霉素治療老年感染性心內膜炎的療效和安全性，旨在為老年感染性心內膜炎提供有效的抗生素療法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2014年9月—2017年10月診治的152例老年感染性心內膜炎病人作為研究對象，按照隨機數字表法分為治療Ⅰ組和治療Ⅱ組，各76例。治療Ⅰ組：男47例，女29例；年齡61～73(67.53±5.12)歲；治療Ⅱ組：男45例，女31例；年齡60～73(66.85±5.68)歲。兩組病人年齡、性別等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：①均符合感染性心內膜炎診斷標準[6]；②年齡>60歲；③血培養結果均為陽性；④經超聲心動圖檢查進一步確診為心內膜炎；⑤經我院倫理委員會同意，病人及其家屬知情同意并自愿配合本次研究。排除標準：①合并嚴重肝、腎功能不全者；②血液系統疾病病人；③合并惡性腫瘤和未控制的糖尿病、高血壓等疾病；④治療前服用過類固醇、鴉片類炎癥抑制藥物；⑤系統性紅斑狼瘡、風濕熱等所致的非感染性心內膜炎病人。

1.2 方法 兩組均給予營養支持、免疫調節、補液等常規治療。治療Ⅰ組在常規治療基礎上給予利奈唑胺注射液(廠家：美國輝瑞制藥公司，批準文號：10E20Z37，規格：600 mg/300 mL)，靜脈輸注，每次600 mg，每日2次，治療2～3 d后，改用口服利奈唑胺片(廠家：美國輝瑞制藥公司，批準文號：C100605，規格：每片600 mg)，每次1片，每日2次，療程4～6周；治療Ⅱ組在常規治療基礎上給予注射用鹽酸萬古霉素(廠家：浙江醫藥股份有限公司新昌制藥廠，批準文號：國藥準字H20033366，規格：0.5 g)，靜脈輸注，每次0.5 g，6 h 1次，療程4～6周。

1.3 觀察指標 ①臨床療效：根據《抗菌藥物臨床應用指導原則》[7]結合病人臨床癥狀、心動圖檢查評價臨床療效。痊愈：病人體溫恢復正常，血培養轉為陰性，心動圖顯示心內贅生物縮小，血培養連續3次以上陰性；顯效：病人體溫基本恢復正常，心動圖顯示心內贅生物明顯縮小，菌群數量減少；進步：病人感染癥狀、體征改善但不明顯；無效：病人發熱、心臟雜音及栓塞等癥狀無改善或加重。②細菌清除率：治療后再次進行血培養，比較兩組細菌清除率。以血培養陰性為清除標準，將細菌清除分為5個等級：清除、部分清除、未清除、替換和再感染，以細菌清除計算清除率。③生命體征及實驗室檢查：病人于治療前和治療2 h后分別測量血壓、脈搏、體溫、呼吸；并且于治療前及治療后分別進行血生化檢查，比較兩組血清清蛋白(albumin，ALB)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase，ALT)水平變化。④不良反應情況。治療過程中密切觀察病人腎毒性、變態反應、中性粒細胞減少、惡心或嘔吐、腹瀉、白細胞減少、血小板減少等不良反應發生情況，比較兩組不良反應發生率。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療Ⅰ組總有效率為77.63%，治療Ⅱ組總有效率為56.58 %，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=6.706，P=0.010

2.2 兩組細菌清除率比較 治療后，治療Ⅰ組細菌清除率為88.16%，治療Ⅱ組細菌清除率為63.16%，治療Ⅰ組細菌清除率高于治療Ⅱ組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組細菌清除率比較 例(%)

注：兩組細菌清除率比較，χ2=11.574，P=0.000

2.3 兩組血生化指標比較 兩組治療前血清ALB、BUN、ALT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；兩組治療后血清ALB水平均顯著升高(P<0.05)，且治療Ⅰ組顯著高于治療Ⅱ組(P<0.05)；治療Ⅰ組治療后血清BUN水平升高，但與治療前比較差異無統計學意義(P>0.05)，而治療Ⅱ組治療后血清BUN水平顯著升高(P<0.05)，且顯著高于治療Ⅰ組(P<0.05)；兩組治療后血清ALT水平顯著降低(P<0.05)，且治療Ⅰ組顯著低于治療Ⅱ組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組生命體征比較 治療前與治療2 h兩組血壓、脈搏、體溫、呼吸比較差異均無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

2.5 兩組不良反應發生率比較 治療Ⅰ組病人腎毒性、惡心或嘔吐、變態反應、腹瀉、中性粒細胞減少、血小板減少、白細胞減少等不良反應發生率為18.42 %，治療Ⅱ組上述不良反應發生率為44.74 %，治療Ⅰ組治療過程中不良反應發生率顯著低于治療Ⅱ組(P<0.05)。詳見表5。

組別例數 ALB(g/L) 治療前治療后t值P治療Ⅰ組7621.57±6.3835.82±7.41-12.7050.000治療Ⅱ組7622.14±5.9131.16±6.93-8.6340.000t值-0.5714.004P 0.5690.000組別 BUN(mmol/L) 治療前治療后t值P治療Ⅰ組5.67±1.626.02±1.97 1.1960.233治療Ⅱ組5.92±1.868.69±2.15-8.4940.000t值-0.884-7.982P 0.378 0.000組別 ALT(mmol/L) 治療前治療后t值P治療Ⅰ組110.54±29.8273.67±17.969.2330.000治療Ⅱ組109.37±30.1085.49±15.846.1210.000t值0.241-4.303P0.810 0.000

組別例數 血壓(mmHg) 治療前治療2 ht值P 脈搏(次/min) 治療前治療2 ht值P治療Ⅰ組7672.61±11.4369.76±10.911.5720.11870.27±3.9269.62±4.810.9130.363治療Ⅱ組7673.11±10.6270.97±10.091.2740.20569.37±3.8168.52±4.731.2200.224組別 體溫(℃) 治療前治療2 ht值P 呼吸(次/min) 治療前治療2 ht值P治療Ⅰ組38.75±3.2938.24±2.411.0900.27718.46±3.5118.51±4.75-0.8270.410治療Ⅱ組38.67±3.1438.33±2.870.6970.48719.04±4.3619.42±2.87-0.6350.527

表5 兩組治療過程中不良反應發生情況比較 例(%)

注：兩組不良反應發生率比較，χ2=10.992，P=0.001

3 討 論

研究表明，老年感染性心內膜炎病原菌以革蘭氏陽性菌感染最為常見，其中金黃色葡萄球菌和草綠色鏈球菌是最主要病原菌[8]。萬古霉素作為抗革蘭氏陽性菌的傳統糖肽類抗生素，在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中取得了一定療效。高稚婷等[9]研究表明，合理的萬古霉素用藥劑量在治療耐甲氧西林葡萄球菌感染中好轉率可達92.30 %，且能夠降低藥物不良反應。但是，隨著金黃色葡萄球菌感染檢出率上升，萬古霉素廣泛使用，該藥以腎毒性為主的不良反應也越來越不容忽視，尤其在老年感染性心內膜炎病人中其應用受到很大限制。林錄珠等[10]研究報道，萬古霉素治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染性心內膜炎的臨床治愈率為34.62%，細菌清除率為38.46 %，不良反應發生率為65.38%，提示治療老年耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染性心內膜炎需慎重選擇萬古霉素。利奈唑胺是惡唑烷酮類抗生素，能夠阻止70S起始復合物形成，而抑制細菌蛋白質合成，具有較好的抗革蘭陽性球菌作用。黃延玲等[11]對萬古霉素和利奈唑胺治療革蘭陽性球菌感染的文獻進行Meta分析，結果表明利奈唑胺療效及安全性均優于萬古霉素。李娉等[12]研究結果顯示在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染中，利奈唑胺療效及細菌清除率均優于萬古霉素，利奈唑胺常見胃腸道不良反應，而萬古霉素常見腎功能異常、皮疹瘙癢等嚴重不良反應。Lauridsen等[13]研究發現利奈唑胺與常規抗生素治療相比，在感染性心內膜炎治療中耐受性較好。

本研究分別采用利奈唑胺和萬古霉素治療老年感染性心內膜炎病人，結果利奈唑胺治療總有效率為77.63%，顯著高于萬古霉素治療總有效率的56.58%，利奈唑胺治療后細菌清除率為88.16%，顯著高于萬古霉素治療后細菌清除率的63.16%。有研究對老年感染性心內膜炎病人死亡相關因素分析結果表明，發熱、肝臟和脾臟腫大、BUN和ALT升高及營養不良是病人死亡的危險因素[14]。本研究結果顯示，兩組病人治療后血清ALB水平均顯著升高，且治療Ⅰ組顯著高于治療Ⅱ組；血清ALT水平顯著降低，且治療Ⅰ組顯著低于治療Ⅱ組；說明利奈唑胺和萬古霉素會均能改善老年感染性心內膜炎病人營養狀況、肝臟及心臟功能，且利奈唑胺治療效果優于萬古霉素。但是治療Ⅱ組治療后BUN水平顯著升高且高于治療Ⅰ組，說明萬古霉素對病人腎功能造成損傷。治療Ⅰ組為18.42%，顯著低于治療Ⅱ組的44.74 %，且治療Ⅰ組主要不良反應是惡心、嘔吐、腹瀉，少量病人出現中性粒細胞、白細胞和血小板減少，但未見腎毒性、變態反應等嚴重不良反應，結合血生化指標檢測及生命體征變化，說明利奈唑胺治療老年感染性心內膜炎的安全性和耐受性均優于萬古霉素。與萬古霉素相比，利奈唑胺的優勢在于其作用于細菌50 S核糖體亞單位，在翻譯起始階段，抑制核糖體與mRNA連接，阻止形成70 S起始復合物，抑制細菌蛋白質合成，而不影響肽基轉移酶活性。其獨特的作用方式和部位，使其在耐藥性陽性菌中都不易與其他抗菌藥發生交叉耐藥，也不易誘導細菌產生耐藥性。此外，利奈唑胺口服制劑生物利用度可達100%，在腎功能不全病人中也無須進行藥物監測調整劑量[15]。

綜上所述，利奈唑胺治療老年感染性心內膜炎具有療效高、耐受性和安全性好的優勢，是治療感染性心內膜炎老年病人的良好選擇。但應合理使用，避免濫用而加速產生細菌耐藥性。本研究只在小范圍內進行，受環境和小樣本量影響，結果可能被潛在的偏倚所局限，還需更大樣本和更嚴格的實驗設計研究加以證實。