瑞舒伐他汀對2型糖尿病心肌病病人MMP-2、TIMP-1水平及心功能的影響

糖尿病心肌病(DCM)是糖尿病病人的重要并發癥，是導致病人晚期死亡的主要原因之一[1]。糖尿病心肌病是在長期能量代謝紊亂刺激下引起的心肌細胞病變和微循環障礙疾病，主要表現為心肌肥厚、心肌間質纖維化、細胞外基質沉積等心肌結構和功能的改變，并導致心力衰竭。有研究證實基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)與基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)是糖尿病足的獨立危險因素[2]，而他汀除具有顯著的調脂作用外，還可有效改善血黏度和血管內皮功能，抑制成纖維細胞增殖，進而延緩心力衰竭病程并有效預防心血管不良事件的發生[3]。本研究主要探討MMP-2與TIMP-1在糖尿病心肌病發展進程中的改變及他汀藥物對糖尿病心肌病的干預作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年3月—2017年9月廊坊市第四人民醫院住院治療的DCM病人132例(病例組)，年齡 35～73歲，均有明確糖尿病病史，并有心功能不全，且符合2010年美國糖尿病協會發布的2型糖尿病診斷標準[4]。 排除標準：①合并冠心病、先天性心臟病、瓣膜性心臟病、高血壓、病毒性心肌炎、原發性心肌病、酒精性心肌病及其他繼發性心肌病等；②慢性感染、自身免疫性疾病、嚴重肝腎疾病等；③對他汀類藥物過敏。紐約心臟病協會(NYHA)分級：Ⅰ級37例，Ⅱ級55例，Ⅲ～Ⅳ級40例；輕度左室擴大 41例，中度左室擴大45例，重度左室擴大46例。將132例病人隨機分為常規組和他汀組，每組66例。另選取同期86名健康體檢者作為對照組。

1.2 治療方法 常規組實施常規抗心力衰竭治療，主要包括低鹽低脂飲食、強心、利尿，給予血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等對癥支持治療，并嚴格控制血糖。他汀組在常規組治療基礎上加用瑞舒伐他汀(商品名：可定，生產企業：阿斯利康藥業有限公司，國藥準字J20160025)，10 mg/d，晚餐后服用。療程均為2個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 心功能指標 按NYHA分級標準進行心功能分級。采用Vivid 7型彩色多普勒超聲顯像儀測量左室舒張末內徑(LVEDD)，采用Simpson 法在四腔心切面測量左心室射血分數(LVEF)，均由同一名醫師測量。左心室舒張末期前后內徑5.1～5.5 cm 為輕度左室擴大、5.6～7.0 cm為中度左室擴大、>7.1 cm為重度左室擴大。

1.3.2 血壓及體質指數(BMI) 用袖套式血壓計測量受檢者坐位狀態下收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)，取3次測定值的平均值。晨起空腹在脫鞋免冠相同條件下測量身高與體重，BMI=體質量(kg)/身高2(m2)。

1.3.3 實驗室指標 各受試者均禁食10 h，次日清晨抽取空腹靜脈血5 mL，3 500 r/min，離心8 min，離心半徑3 cm，分離血清，置于-20 ℃冰箱待檢。采用酶聯免疫吸附法(試劑盒由武漢博士德公司提供)檢測血清MMP-2及TIMP-1濃度。采用AU680型全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)及空腹血糖(FPG)濃度；用MQ-2000全自動糖化血紅蛋白分析系統(上海伊沐醫療器械有限公司)測定血清糖化血紅蛋白(HbA1c)濃度。

2 結 果

2.1 病例組與對照組臨床資料比較 病例組與對照組年齡、性別、SBP、DBP、BMI、TG、TC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組FPG、HbA1c、MMP-2、TIMP-1比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 病例組與對照組臨床資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa；與對照組比較，1)P<0.05

2.2 不同心功能分級病人MMP-2 、TIMP-1水平比較 隨著心功能分級的增加，MMP-2水平逐漸升高(P<0.05)，TIMP-1水平逐漸降低(P<0.05)。詳見表2。

組別 例數 MMP-2TIMP-1Ⅰ級組 37123.65±8.63 764.20±40.65Ⅱ級組 55220.41±15.851)498.19±31.531)Ⅲ～Ⅳ級組 40309.56±19.231)2)264.37±20.691)2)

與Ⅰ級組比較，1)P<0.05；與Ⅱ級組比較，2)P<0.05

2.3 不同程度左室擴大病人MMP-2 、TIMP-1水平比較 隨著左室擴大程度的增加，MMP-2水平逐漸升高(P<0.05)，TIMP-1水平逐漸降低(P<0.05)。詳見表3。

組別例數 MMP-2 TIMP-1輕度左室擴大組41154.21±9.82 786.17±43.54 中度左室擴大組45226.54±16.641) 513.29±32.451)重度左室擴大組46283.40±17.331)2)231.26±17.561)2)

與輕度左室擴大組比較， 1)P<0.05；與中度左室擴大組比較，2)P<0.05

2.4 他汀組與常規組MMP-2、TIMP-1水平及LVEDD、LVEF比較 治療后他汀組與常規組MMP-2水平較治療前明顯下降(P<0.05)，TIMP-1較治療前明顯升高(P<0.05)；LVEDD、LVEF較治療前明顯改善(P<0.05)；且他汀組改善更明顯(P<0.05)。詳見表4。

組別例數時間MMP-2(μg/L)TIMP-1(μg/L)LVEDD(mm)LVEF(%)常規組66治療前210.56±15.45137.23±16.1353.31±4.43 39.23±7.18治療后169.45±10.271)271.68±21.301)48.09±3.181)43.67±7.361)他汀組66治療前218.73±16.64 135.01±19.87 53.68±4.56 38.59±7.09 治療后143.54±11.401)2)367.04±26.541)2)43.59±3.051)2)46.29±7.891)2)

與本組治療前比較，1)P<0.05；與常規組治療后比較，2)P<0.05

3 討 論

DCM是一類獨立于高血壓、冠狀動脈粥樣硬化等糖尿病并發癥的特異性心肌病變，最終可進展為心律失常、心源性休克甚至猝死，是糖尿病慢性并發癥中導致死亡的主要病因之一。主要病理改變為心肌細胞肥厚、變性、廣泛灶性壞死及壞死區纖維化，進而心肌順應性降低，從而導致心室舒張和收縮功能不全，進而出現心力衰竭[5]。其發病機制復雜，可能涉及心肌細胞代謝紊亂、心肌細胞鈣轉運缺陷、冠狀動脈微血管病變、心肌間質纖維化、心臟自主神經病變以及炎癥反應等多個環節[6]，但確切機制尚無定論。

當心肌受損時，基質金屬蛋白酶(MMP)活性增加，可降解心肌細胞外各種膠原蛋白和彈性蛋白，導致心室重構[7]。有研究顯示，通過減少心肌組織中MMP-2蛋白的表達量可以抑制心室重塑，最終改善心臟功能[8]。研究證實，TIMP-1、基質金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP -2)等MMP抑制劑在不干擾心肌結構與功能的前提下可以抑制心力衰竭的心室重構。

本研究顯示，DCM病人MMP-2水平明顯高于對照組，TIMP-1水平明顯低于對照組；MMP-2 水平隨心功能分級的增加和左室擴大程度的增加而逐漸升高，而TIMP-1水平隨心功能分級的增加和左室擴大程度的增加而逐漸降低，提示 MMP-2 可能參與了DCM的發生發展，在一定程度上能夠反映出DCM的嚴重程度，同時也表明TIMP-1在細胞外基質的降解和重塑過程中起重要作用[9]。分析機制可能為長期高糖刺激誘導炎性因子激活，使MMP和MMP抑制劑之間的平衡打破，導致心肌細胞外基質膠原合成和降解失衡，從而心肌纖維增粗及僵硬度增加，引起心室重構。

他汀類藥物可有效阻斷細胞內羥甲戊酸代謝途徑，通過限速酶抑制肝膽固醇合成，降低TG水平；還可調節低密度脂蛋白(LDL)受體基因的表達形式及活性，降低血液循環中LDL的含量。他汀類藥物除具有顯著的降脂作用外，對糖尿病病人血糖水平也有一定的控制作用，可能與其有效改善病人胰島素抵抗等作用有關[10]。此外他汀還有一定抑制炎癥、抗氧化應激作用，能夠減少氧化應激反應對心肌細胞造成的損傷，從而有利于心功能不全的治療，而炎癥和氧化應激在糖尿病心肌病發展進程中發揮重要作用。近年來，研究發現他汀類還可通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體，阻斷類異戊二烯中間體的合成，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和Rho蛋白家族的二烯化修飾，激活PPARs信號轉導途徑[11]，從而抑制心肌肥厚和逆轉心室重構[12]。本研究顯示瑞舒伐他汀能有效改善糖尿病心肌病病人的心功能，可能與上述抗炎、抗氧化應激、拮抗神經內分泌激素等作用有關。

綜上所述，MMP-2與TIMP-1對糖尿病心肌病有一定預測價值，瑞舒伐他汀能有效改善糖尿病心肌病病人的MMP-2、TIMP-1水平及心功能。