注射用鹽酸氨溴索在兒科的臨床應用分析

鄭滑 翟留群 付海爾 李瑜 嚴瑛 李小娜

氨溴索為一種黏液溶解劑，是溴己新在體內的活性代謝產物。其能夠通過多種機制發揮作用，包括溶解黏痰并促使排出、促進肺表面活性物質的分泌、抑制炎癥細胞及炎性介質的釋放，除此之外，還可以通過清除自由基而產生抗氧化活性、與抗生素發揮協同作用、局部麻醉作用等機制發揮療效[1]。目前氨溴索在呼吸系統方面的優勢日趨顯現，主要適用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴張及支氣管哮喘的祛痰治療，近年來的研究又發現大劑量的氨溴索對肺部具有很好的保護功能，在慢阻肺（COPD）、呼吸窘迫綜合征（ARDS），尤其是新生兒的ARDS 等嚴重肺部疾病的治療及術后肺部并發癥的預防中具有較好療效。

氨溴索在臨床上的應用日趨廣泛，而與此同時不合理用藥現象也日漸凸顯，諸如臨床診斷、給藥途徑、用法用量不合理等。兒童作為一個特殊群體，在用藥方面需要更加的合理與規范。本研究對該藥在兒科的臨床使用情況進行分析，以期為兒科的合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源 數據來源于《醫院處方分析合作項目》，此項目由中國藥學會醫院藥學專業委員會藥品信息利用與評價組承辦。隨機抽取河南省2016～2017年兩年中80 天的數據，共有15 家醫院（三級醫院13 家，二級醫院2 家），包含所有門、急診及住院患兒在此時間使用注射用鹽酸氨溴索的處方數據，總共27 682 張。

1.2 研究方法

1.2.1 注射用鹽酸氨溴索的總體使用情況 分析注射用鹽酸氨溴索在15 家醫院兒科的整體使用情況，包括處方的總量、藥品的總用量、所涉及的規格及每種規格的處方量占比，采樣處方中門診、急診、住院處方量占比，各個年齡段的處方量占比（2 歲以下、2～6 歲、6～12 歲，12～14 歲）。

1.2.2 注射用鹽酸氨溴索的處方分析 依據藥品說明書、2010 版《中華人民共和國藥典臨床用藥須 知》[2]、《中國臨床醫師藥師用藥指南》（第2 版）[3]、《北京市醫療機構處方專項點評指南（試行）》（2012年12月），對注射用鹽酸氨溴索合理用藥處方設定為：①臨床診斷：診斷為伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴張及支氣管哮喘的祛痰治療；術后肺部并發癥的預防性治療，早產兒及新生兒嬰兒呼吸窘迫綜合征（ARDS）的治療；②給藥途徑：注射用；③用法用量：2 歲以下兒童，一次7.5mg，一日2 次；2～6 歲兒童，一次7.5mg，一日3 次；6～12 歲兒童，一次15mg，一日2～3次；12 歲以上兒童，一次15mg，一日2～3 次，嚴重病例可增加至一次30mg，其中嬰兒呼吸窘迫綜合征的治療：一日用藥總量30mg/kg，分4 次給藥；其它處方判定為不合理處方，包括不規范處方、用藥不適宜處方，對其不合理性進行分析。

2 結果

2.1 注射用鹽酸氨溴索的總體使用概況 本次研究注射用鹽酸氨溴索的處方總量為27 682 張，藥品總用量為50 385 支，所涉及的規格有5 種，包括15mg、30mg、15mg：2ml、30mg：4ml、7.5mg：1ml，每種規格的處方張數占比分別為：15mg 占比15.8%、 30mg 占 比7.6%、15mg：2ml 占 比68.1%、30mg：4ml占比6.9%、7.5mg：1ml 占比1.6%，其中以15mg：2ml規格的處方張數占比最高，為兒科臨床使用的主要規格。采樣處方中門診、急診、住院的處方量占比分別為10.9%、29.7%、59.4%，住院的處方量占比最高。各個年齡段的處方占比分別為2 歲以下74.1%，2～6 歲20.9%，6～12 歲4.8%，12～14 歲0.2%，其中2 歲以下兒童的處方占比最高，這和幼童易發生呼吸系統疾病有關。

2.2 注射用鹽酸氨溴索的處方分析 按照注射用鹽酸氨溴索合理用藥處方的設定標準，對被抽查的處方進行逐一點評，結果發現，注射用鹽酸氨溴索的處方存在不合理用藥現象，主要包括不規范處方、用藥不適宜處方。其中不規范處方主要為臨床診斷不合理，用藥不適宜處方主要為給藥途徑、給藥劑量、給藥頻次不合理。

2.2.1 不規范處方 就臨床診斷而言，該藥品濫用現象比較嚴重，存在臨床診斷不合理處方較多。從不同年齡段對其進行分析，2 歲以下臨床診斷不合理處方占比為10.54%（2 164/20 522），其中不合理的臨床診斷主要集中在早產兒、缺氧性腦損害、先天性心臟病、室間隔缺損、發育落后原因待查、中樞協調障礙、隱睪、鞘膜積液、嬰幼兒腹瀉、 先天性肛門閉鎖、 手足口病、雙側唇裂等，還有一些臨床診斷為空白及書寫為開藥的情況。2～6 歲臨床診斷不合理處方占比為10.30%（595/5 778），其中不合理的臨床診斷主要集中在扁桃體炎、高熱驚厥、室間隔缺損、腦性癱瘓、癲癇、智力低下、先天性眼瞼畸形、腎病綜合征、全面發育落后原因待查、肛瘺、特指腎盂積水等，還有一些臨床診斷書寫為開藥、咨詢的情況。6～12 歲臨床診斷不合理處方占比為12.81%（169/1 319），其中不合理的臨床診斷主要集中在急性扁桃體炎、頭頸部囊腫、發熱待查、頭痛、過敏性紫癜（混合型、腹型）、肌營養不良、傳染性單核細胞綜合征、病毒性腦炎、先天性動脈導管未閉等，還有一些臨床診斷書寫為咨詢的情況。12～14 歲臨床診斷不合理處方占比為17.46%（11/63），其中不合理的臨床診斷主要有過敏性紫癜、發熱、頭部外傷、幽門狹窄、心肌損害、扁桃體炎、先天性心臟病、化膿性腦膜炎。隨著患兒年齡的增大，臨床診斷不合理處方占比逐步上升。

2.2.2 用藥不適宜處方 ①給藥途徑：本次點評處方發現，在給藥途徑方面，抽樣處方中注射給藥占82.0%，霧化吸入給藥占18.0%。其中在注射給藥方面，不同年齡段的處方占比分別為2 歲以下76.3%，2～6 歲19.3%，6～12 歲4.3%，12～14 歲0.2%。 霧化吸入給藥方面，不同年齡段的處方占比分別為2 歲以 下64.4%，2～6 歲28.0%，6～12 歲7.1%，12～14 歲0.4%。2 歲以下患兒霧化吸入使用注射用鹽酸氨溴索的處方占比最高。②給藥劑量：注射用鹽酸氨溴索在以注射途徑給藥處方中，不同年齡段單次給藥劑量處方占比見表1，其中2 歲以下患兒單次給藥劑量7.5mg 占比為74.5%，為合理處方，其它單次給藥劑量處方均超劑量使用，占比為25.5%；2～6 歲患兒單次給藥劑量7.5mg 占比為42.2%，其它單次給藥劑量處方亦超劑量使用，占比為57.8%，較2 歲患兒不合理處方占比明顯提高；6～12 歲患兒單次給藥劑量7.5～15mg 占比為64.9%，其它單次給藥劑量處方存在低劑量和超劑量使用，占比為35.1%；12～14 歲患兒單次給藥劑量7.5～15mg 占比為63.5%，單次給藥劑量15～30mg 占比為28.6%，其它單次給藥劑量處方存在低劑量和超劑量使用，占比為7.9%，較6～12 歲患兒不合理處方占比明顯下降。③給藥頻次：注射用鹽酸氨溴索在以注射途徑給藥處方中，不同年齡段給藥頻次處方占比見表2，其中2 歲以下患兒給藥頻次每日2 次者占比為69.1%，為合理處方，其它給藥頻次不足及超頻次使用處方占比為30.9%；2～6 歲患兒給藥頻次每日3 次者占比僅為2.0%，合理率低，而每日1 次及每日2 次者占比較高，達到52.0%及45.1%；6～12 歲患兒給藥頻次每日2 次及每日3 次者占比為61.2%及3.1%，其它給藥頻次不足及超頻次使用處方占比為35.7%；12～14 歲患兒給藥頻次每日2 次及每日3 次者占比為62.9%及5.7%，而給藥頻次每日1 次者占比31.4%，每日4 次者占比為0，與6～12 歲患兒不合理處方占比差別不大。

表1 注射用鹽酸氨溴索在不同年齡段單次給藥劑量處方占比（%）

表2 注射用鹽酸氨溴索在不同年齡段給藥頻次處方占比（%）

3 討論

3.1 不規范處方 臨床診斷不合理。臨床診斷是我們藥師審方，判斷臨床用藥是否合理的重要依 據[4]，本次點評處方發現在不同的年齡段均存在臨床診斷不合理的現象，一部分為臨床診斷不明確，比如開藥、發熱待查、咨詢等，究其原因，可能是醫生應患者的要求直接在簡易門診開具；一部分處方臨床診斷直接缺失；還有一大部分是臨床診斷與注射用鹽酸氨溴索的適應證不相符，不同年齡段（2 歲以下、2～6 歲、6～12 歲、12～14 歲）臨床診斷不合理處方占比分別為10.54%、10.30%、12.81%、17.46%，隨著年齡增大，不合理處方占比逐漸升高。注射用鹽酸氨溴索的臨床適應證為：①伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急、慢性肺部疾病，例如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎、支氣管擴張及支氣管哮喘的祛痰治療，此為該藥在臨床的主要適應證，本次點評處方中，不同年齡段的患兒絕大多數的臨床診斷為支氣管炎、喘息型支氣管炎、毛細支氣管炎、肺炎等，此為合理的。痰液黏稠及排痰不通暢是下呼吸道感染或者受到刺激所產生的臨床癥狀，因此在一些上呼吸道系統疾病的治療中，如扁桃體炎、感冒、單純咳嗽等是不需要祛痰治療的，而本次點評的處方中注射用鹽酸氨溴索在這些疾病的治療中存在濫用現象。另一些非呼吸系統疾病諸如缺氧性腦損害、先天性心臟病、室間隔缺損、發育落后原因待查等存在更為不合理的濫用現象。②早產兒及新生兒嬰兒呼吸窘迫綜合征的治療。該疾病是因為患兒肺部表面活性物質的缺乏而導致的肺泡張力缺陷，從而引起的呼吸受阻，鹽酸氨溴索因其具有能夠促進呼吸道和肺泡上皮細胞表面活性物質的合成與分泌，降低肺泡表面張力而改善肺部功能的優勢而得到了良好應用[5，6]。由于早產兒和新生兒不宜使用口服制劑，因此可通過注射用給藥治療[7]。③術后肺部并發癥的預防性治療。肺是開放性臟器，非常容易受到外界因素的影響，諸如術前高危因素、手術、麻醉、輸血、心肺轉流等均可引起圍手術期肺部的并發癥，嚴重者可導致呼吸衰竭甚至危及生命，因此圍手術期肺的保護至關重要。保護肺的措施有很多，其中保持呼吸道通暢是重要的措施之一，注射用鹽酸氨溴索方便手術患者使用，能夠稀釋痰液并促使其排出，是預防手術后肺部并發癥諸如肺不張、急性肺損傷、低氧血癥、急性呼吸窘迫綜合征等的有效藥物[8～10]。本次點評處方中注射用鹽酸氨溴索主要用于頭顱、胸腔等外科手術肺保護的治療。值得注意的是，注射用鹽酸氨溴索在臨床應用時，對于年齡較大的患兒，應首先鼓勵患兒自主排痰，若患兒黏痰無法排出時可使用祛痰劑，在劑型的選擇上也應該首選口服制劑，對于危重、術后或者無法進食的患兒可采用注射劑治療。

3.2 不適宜處方 ①給藥途徑，注射用鹽酸氨溴索藥品說明書中規定的給藥方式為靜脈給藥，未推薦霧化吸入給藥，而我們的研究結果顯示，臨床上目前以霧化吸入給藥途徑使用的情況依然較為普遍，占比達到18%，在霧化吸入給藥方面，2 歲以下患兒處方占比最高，這應引起我們臨床醫務人員的重視。由于我國目前并無專門的氨溴索霧化劑型上市，臨床所用均為氨溴索注射劑型配制的霧化液，霧化顆粒難以控制在有效的霧化顆粒直徑范圍（0.5～10.0μm）內，因此不能較好地沉積于氣道和肺部。另外在理化性質方面，氨溴索注射液為強酸弱堿鹽溶液（pH5.0），而生理狀態下人體氣道粘液為中性，酸性的霧化液可刺激氣道痙攣從而引起呼吸困難，尤其是對于那些哮喘的患兒。在輔料方面，藥物中輔料的安全性尚不明確。雖然在國內有一些研究顯示，注射用鹽酸氨溴索霧化吸入給藥途徑優于注射給藥[11，12]，見效快、不良反應小，但均是針對成人的研究，且給藥劑量方面相差較大，沒有明確的統一。另有研究表明，氨溴索霧化吸入治療肺炎的研究文獻質量不高，缺乏安全性研究資料，因此對該途徑給藥方式的安全性和有效性不能得出肯定的結論，有必要設計更好的隨機雙盲對照研究試驗進行高級別、高證據的論證[13]。因此，不建議注射用鹽酸氨溴索在臨床上霧化吸入使用。②給藥劑量與給藥頻次，本次點評處方發現，在以注射途徑給藥的處方中，注射用鹽酸氨溴索存在超劑量及超頻次用藥現象，亦有少部分處方存在劑量及用藥頻次不足的現象。近年來，關于超劑量使用鹽酸氨溴索的報道較多，但其確切的療效和使用劑量并無統一的定論。本次研究中發現，對于一些非危重2歲以下呼吸系統疾病的患兒，注射用鹽酸氨溴索的用量可達到30mg tid 甚至qid，遠遠超出說明書規定的用藥劑量及頻次，這在一定程度上大大提高了患兒藥物不良反應的發生率。趙建波等[14]研究認為，兒童患者超劑量使用鹽酸氨溴索較成人更易引起嚴重不良反應的發生，在氨溴索所引起的不良反應中，10 歲以下的患兒所占比例最高，達到45.7%，而超劑量使用則是導致不良反應發生的重要因素之一，所占比例高達43.75%，因此，建議臨床在使用中應根據患兒的病情嚴格掌握藥物的使用劑量，避免因超劑量使用而增大患兒的藥物不良反應發生率。同樣，亦不建議臨床低劑量及低頻次用藥，避免造成治療失敗的結局。

綜上所述，注射用鹽酸氨溴索目前在臨床上存在的主要問題為臨床診斷、給藥途徑及用法用量的不合理，其中在給藥途徑方面，建議有更高級別證據的研究可以對靜脈注射與霧化吸入兩種給藥途徑療效進行比較，避免超說明書式的臨床經驗用藥。作為臨床藥師，在今后的處方審核中應重點關注這些不合理情況的發生，以專業的藥學技能服務于患兒，保障患兒的用藥安全。另外，由于提供的數據的局限性，無法判斷在一組輸液中輸注注射用鹽酸氨溴索的同時是否也用了其它藥物，因此關于鹽酸氨溴索的配伍禁忌方面無法做出統計與分析。