新輔助化療對乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達的影響及其臨床意義

王西禮

新輔助化療不單只是1種乳腺癌治療方案，更是1種理想的體內藥敏模型，為研究者提供了1個觀察腫瘤生物標志物與藥物敏感性或藥物反應的途徑，使得進一步研究腫瘤生物標志物對疾病患者治療預后的預測能力成為可能。乳腺癌組織中HER-2、Ki-67是乳腺癌治療方案的重要腫瘤生物標志物[1-5]。因此，有必要了解新輔助化療對乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達的影響及其臨床意義。為此，我院開展本研究，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經我院倫理學委員會批準，選取2016年7月至2017年6月我院術前通過活體組織檢查確診為 Ⅱb～Ⅲb 期乳腺癌并行保乳手術或改良根治術聯合新輔助化療患者120例。均為女性；均無化療禁忌證；均無惡性腫瘤病史；均無并發其他惡性腫瘤；均簽署知情同意書；均經新輔助化療前影像學檢查證實無遠處轉移；均在前未接受過任何正式治療；年齡25～65歲，平均(48.25±5.81)歲；組織學分型：浸潤性導管癌92例，浸潤小葉癌9例，單純癌8例，髓樣癌6例，乳頭狀癌5例；TNM 分期：Ⅱb期42例，Ⅲa期37例，Ⅲb期41例。

1.2 新輔助化療方案與臨床療效評價

手術前給予TP 方案或 T 方案治療，手術后序貫 EC 方案治療。TP 方案：75 mg/m2多西他賽(生產單位：四川美大康佳樂藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20123223)靜脈滴注，75 mg/m2順鉑(生產單位：云南個舊生物藥業有限公司，批準文號：國藥準字H53021677)靜脈滴注，連用14 d 為1個周期，共4個周期；T 方案：100 mg/m2多西他賽靜脈滴注，連用14 d 為1個周期，共4個周期；EC 方案：100 mg/m2表柔比星(生產單位：輝瑞制藥(無錫)有限公司，批準文號：國藥準字H20000497)靜脈滴注，600 mg/m2環磷酰胺(生產單位：浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093392)靜脈滴注，連用14 d 為1個周期，共4個周期。根據實體腫瘤療效評價標準將新輔助化療對乳腺癌的臨床療效分為[6]：完全緩解(clinical complete response,CR)：臨床檢查不到腫瘤，其中有淋巴結轉移且原發腫瘤無浸潤性病灶為原發灶完全緩解(tumorpathologic complete response,tp CR)，原發腫瘤及淋巴結無浸潤性病灶殘留為病理完全緩解(pathologiccomplete response,p CR)；部分緩解(partial response,PR)：腫瘤最大長徑總和縮小 30%以上；進展(progressive disease,PD)：與最小值相比腫瘤最大長徑總和增加20%以上；穩定(stable disease,SD)：既不能滿足 PR 又不能滿足 PD 定義為 SD。療效有效率(response rate,RR)=(CR+PR)/總例數×100%。

1.3 免疫組織化學檢測與結果判定

新輔助化療前后均行空芯針穿刺活檢，常規病理標本處理。采用免疫組化 SP 法檢測病理標本 HER-2、Ki-67 表達，試劑盒購自北京義翹神州科技有限公司，操作步驟按照試劑盒說明書進行。每批均設陽性對照及陰性對照，用已知陽性切片作為陽性對照，用磷酸緩沖鹽溶液代替一抗作為空白對照。二氨基聯苯胺顯色，蘇木精復染，樹膠封片，病理科醫生讀片。

根據美國臨床腫瘤學會和美國病理學家協會(ASCO/CAP)指南推薦的評分系統將 HER-2 分為陰性(0、+)和陽性(++、+++)[7]。根據StGallen國際乳腺癌會議專家共識的相關標準將 Ki-67 分為低表達(Ki-67<14%)和高表達(Ki-67≥14%)[8]。

1.4 統計學方法

所有數據均應用SPSS 20.00統計學軟件進行統計學處理。計數資料采用配對資料卡方檢驗，以n(%)的形式表示，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 新輔助化療的臨床療效

本組新輔助化療RR 92例(76.66%)，其中CR 16例(13.33%)，PR 26例(63.33%)，SD 24例(20.00%)，PD 4例(3.33%)。

2.2 新輔助化療前后乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達比較

新輔助化療前后 HER-2 的陽性表達率，差異無統計學意義(P>0.05)；新輔助化療后Ki-67 的高表達率顯著低于化療前(P<0.05)。見表1。

表1 新輔助化療前后乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達比較(例，%)

2.3 新輔助化療前乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達與新輔助化療療效的關系

新輔助化療前 HER-2 陽性表達患者的新輔助化療療效顯著優于陰性表達患者(P<0.05)；新輔助化療前Ki-67高表達患者的新輔助化療療效顯著優于低表達患者(P<0.05)。見表2。

表2 新輔助化療前乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達與新輔助化療療效的關系(例，%)

3 討論

目前，新輔助化療被廣泛應用于乳腺癌患者的初始治療，為局部晚期乳腺癌患者提供了手術機會，改善了行保乳手術或改良根治術的乳腺癌患者預后，具有較為優異的臨床療效。本組新輔助化療的臨床RR為76.66%，其中CR為 13.33%，PR 為63.33%，SD為 20.00%，PD 為3.33%，與張崇建等[9-11]研究者報道一致。

本研究結果顯示，新輔助化療后乳腺癌組織中 Ki-67 高表達率明顯降低。提示，新輔助化療改變了腫瘤生物學信息造成生物標志表達的改變。許雪寧等[12]研究者指出，Ki-67 高低表達的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌患者之間新輔助化療療效具有顯著差異性，因此Ki-67 的表達情況可用于預測新輔助化療療效。本研究結果顯示，新輔助化療前 Ki-67 高表達患者的新輔助化療療效顯著優于低表達患者。有研究報道，Ki-67 表達程度與腫瘤增殖活性呈正相關。提示，新輔助化療前 Ki-67 高表達患者對化療敏感性更高，Ki-67 表達情況可以預測新輔助化療藥物的敏感性。這種結局的形成可能是因為 Ki-67 高表達者腫瘤細胞增殖活躍，且細胞毒性藥物對增殖活躍的腫瘤細胞具有更強的殺傷力有關。而蔣程鳳等[13]研究者則有不同發現，指出新輔助化療前后乳腺癌患者 Ki-67 的表達情況無明顯變化，同時認為 Ki-67 不能預測新輔助化療療效。筆者認為，腺癌組織中 Ki-67 表達異質性問題所致[14]。

本研究結果顯示，新輔助化療前后 HER-2 的陽性表達率無明顯變化，這可能與 HER-2 過表達和基因擴增的改變較晚有關。樊新詠等[15]研究者指出，HER-2 陽性表達可用于預測新輔助化療藥物的敏感性。本研究結果顯示，新輔助化療前 HER-2 陽性表達患者的新輔助化療療效顯著優于陰性表達患者。有研究報道，HER-2 表達程度與腫瘤增殖活性呈正相關。提示，新輔助化療前 HER-2 陽性表達患者對化療敏感性更高，HER-2 表達情況可以預測新輔助化療藥物的敏感性。這種結局的形成可能是因為 HER-2 陽性表達腫瘤細胞增殖活躍，且細胞毒性藥物對增殖活躍的腫瘤細胞具有更強的殺傷力有關。

綜上所述，本研究探討了新輔助化療對乳腺癌組織中HER-2、Ki-67表達的影響及其臨床意義。