冠心病合并糖尿病經皮冠狀動脈介入治療術后支架內再狹窄預測因素分析

王振，徐通達，李東野

作者單位：徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院心血管內科，江蘇 徐州 221000

隨著社會老齡化及不健康生活方式的流行，心血管病（cardiovascular disease，CVD）已成為我國城鄉(xiāng)居民疾病死亡的首位病因，占居民疾病死亡病因構成40%以上［1］，高于腫瘤及其他疾病。且目前心血管病的發(fā)病率和病死率總體仍呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，心血管病“拐點”仍未到來，心血管疾病的防治任務仍然艱巨。經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）的出現(xiàn)，極大提高了冠心病（coronary heart disease，CHD）病人的治療手段，減輕了病人的痛苦，改善了預后。但裸支架（bare-metal stent，BMS）時代的PCI術后支架內再狹窄（instent restenosis，ISR）發(fā)生率高達 16%～44%，成為PCI術面臨的嚴重障礙［2-3］。盡管目前廣泛應用的第二代藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）已使ISR明顯減少，但支架內再狹窄率仍有3%～20%［3］。相比于非糖尿病病人，糖尿病（DM）病人術后支架內再狹窄發(fā)生率增高2～4倍［4］。而DM病人PCI術后支架內再狹窄的相關預測因子尚不明確。本研究旨在研究DM病人PCI術后發(fā)生ISR的相關危險因素并探尋預測因素。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2016年1月至2018年5月徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院明確診斷冠心病行PCI術置入DES的糖尿病病人的臨床資料，其中128例為PCI術出院后6～36個月內再次入院行冠狀動脈造影術病人，將此128例病人納入研究，根據(jù)是否發(fā)生ISR分為再狹窄（ISR）組23例和非再狹窄（non-ISR）組105例。糖尿病的診斷依據(jù)：中國2型糖尿病防治指南（2017年版）的診斷標準［5］。ISR的診斷標準：經冠狀動脈造影證實支架置入段及支架近、遠端各5mm節(jié)段內管腔直徑狹窄≥50%［6］。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》相關要求，病人或其近親屬知情同意。

1.2排除標準活動性出血；凝血功能障礙；病人復查冠脈造影前接受了冠狀動脈旁路移植術（coronary artery bypass graft，CABG）；急慢性感染性疾病；惡性腫瘤；免疫系統(tǒng)疾病；腦血管意外；嚴重肝腎功能異常者；隨訪造影等重要信息不全。

1.3研究方法收集入選的128例病人的一般信息、造影特征、實驗室檢查結果及藥物治療方案，包括年齡、性別、體質量指數(shù)（BMI）、血壓、吸煙，病變血管數(shù)、支架數(shù)量、支架最小管腔直徑及長度，總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、脂蛋白α［Lp（α）］、凝血酶原時間（PT）、D二聚體（DDi）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、白細胞計數(shù)（WBC）、中性粒淋巴細胞（NE）、淋巴細胞（LY）、中性粒細胞/淋巴細胞比率（NLR）、血小板計數(shù)（PLT）、血小板分布寬度（PDW）、紅細胞分布寬度（RDW）、血紅蛋白（Hb）、肌酐（Cr）、尿酸（UA）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST），藥物（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、他汀類藥物、β受體阻滯劑等）。單因素分析比較ISR組與非ISR組的一般信息、造影特征、實驗室檢查結果及藥物治療方案；對單因素分析有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的指標，按四分位法進行單因素組內比較，分析每個指標不同水平時是否差異有統(tǒng)計學意義。以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的指標為自變量，以ISR為因變量，進行二元logistic逐步回歸分析，研究支架內再狹窄的獨立危險因素。運用logistic回歸方程評價回歸分析得到的相關自變量的預測價值。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料服從正態(tài)分布以±s表示；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示。計量資料的組間差異比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料的組間差異比較采用χ2檢驗。以單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）的指標為自變量，以ISR為因變量，采用二分類logistic逐步回歸分析法進行多因素分析并評價相關自變量的預測價值，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1ISR組與non-ISR組病人臨床特征比較兩組病人在年齡、性別、體質量指數(shù)、血壓、病變血管數(shù)、置入支架的數(shù)目、直徑、長度、PLT、NE、LY、NLR、Hb、RDW、PDW、ALT、AST、UA、Cr、TC、TG、HDL-L、Lp（a）及藥物治療等方面的比較差異無統(tǒng)計學意義。與non-ISR組比較，ISR組的WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2不同WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平時ISR發(fā)生率的比較按WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平高低（四分位法）分為四組，比較各組間支架內再狹窄的發(fā)生率，與低四分位數(shù)水平的病人比較，LDLC、DDi、HbA1c高四分位數(shù)水平病人的支架內再狹窄率均增高（P＜0.05）。見表2。

2.3影響ISR危險因素logistic回歸分析選擇表1單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的WBC、LDL-C、DDi、HbA1c等計量資料為自變量，以ISR為因變量，進行二元Logistic逐步回歸分析。見表3。

由表3可見，WBC、LDL-C、HbA1c及DDi進入回歸方程后，其中HbA1c（OR＝3.854，95%CI1.849-8.032）、LDL-C（OR＝2.502，95%CI1.123-5.575）是支架內再狹窄的獨立危險因素。

2.4冠心病合并糖尿病病人PCI術后ISR的預測因素分析從表3可知，進入logistic回歸方程的自變量是LDL-C與HbA1c，見表4。

表1 冠心病合并糖尿病行PCI術后6～36個月內再次入院行冠狀動脈造影術128例ISR組與non-ISR組臨床特征比較

表2 不同WBC、LDL-C、DDi、HbA1c水平時支架內再狹窄發(fā)生率的比較/例（%）

表3 ISR危險因素Logistic回歸分析

表4 進入logistic回歸方程的ISR相關自變量

以 x1代表自變量“LDL-C”，x2代表自變量“HbA1c”，即logistic回歸方程為：logitP＝-15.761+0.974x1+1.447x2。LDL-C每增加1 mmol/L，ISR發(fā)病的比數(shù)比例為2.648；HbA1c每增加1%，ISR發(fā)病的比數(shù)比例為4.249。

本研究的23例ISR中，用此logistic回歸方程預測有12例發(fā)生ISR，正確率為52.2%（12/23）；在105例non-ISR中，用logistic回歸方程預測有101例為non-ISR，正確率為96.2%（101/105）；總的正確率為88.3%（113/128）。

3 討論

過去30余年我國糖尿病患病率迅速增加，目前我國成年人的糖尿病患病率已達10.9%以上［7］。糖尿病的代謝紊亂不僅造成大、中血管的動脈粥樣硬化，也會引起微血管病變，因此，合并糖尿病的冠心病病人，常呈現(xiàn)為多支血管、單根血管多處且較嚴重的冠狀動脈病變，具有更差的預后及更高的死亡率［8］。目前已有研究表明，PCI術后支架內再狹窄多發(fā)生于PCI術后6個月內，主要的病理生理包括內皮損傷、炎癥反應、細胞增殖和動脈壁重構等多個過程［9］。PCI術中球囊擴張及支架于冠脈內釋放后造成的壓力性創(chuàng)傷和血管內皮損傷，導致局部炎癥因子趨化聚集、新生內膜組織和平滑肌細胞增生旺盛、冠狀動脈血管重塑等一系列反應。冠心病合并糖尿病病人ISR的具體危險因素尚不明確，因此研究該亞組病人PCI術后支架內再狹窄相關因素具有重要的臨床價值。

近期一項研究表明，約有67.1%的中國糖尿病病人合并血脂異常［10］。血脂異常與胰島素抵抗密切相關，脂肪組織胰島素抵抗可使胰島素介導的抗脂解效應降低，脂蛋白脂酶活性低下，引發(fā)高脂血癥。而高脂血癥又是明確的加重冠狀動脈粥樣硬化的危險因素［11］。國內外血脂異常防治指南均推薦把LDL-C作為冠心病危險性的評估指標，并將LDL-C作為血脂調控的首要干預靶點［12］。目前支架內再狹窄公認的病理生理機制之一是平滑肌細胞（Smooth muscle cell，SMC）增殖。支架的應用破壞了冠狀動脈內皮細胞層，這種不可避免的內皮損傷導致血小板活化和聚集，然后白細胞和單核細胞浸潤到損傷部位。血小板和炎癥細胞分泌生長因子、趨化因子和細胞因子，誘導巨噬細胞吞噬清除細胞碎片，誘導靜止的血管平滑肌細胞和內皮細胞增殖、遷移和修復損傷。Kazemian等［13］的研究發(fā)現(xiàn)，低密度LDL和Lp（a）可促進平滑肌細胞（SMC）增殖，和支架內再狹窄相關。Kotani等［14］發(fā)現(xiàn)丙二醛修飾的低密度脂蛋白（MDA-LDL）可作為糖尿病冠心病病人未來心臟事件的有效預測因素。Cai等［15］發(fā)現(xiàn)當LDL-C≥1.8 mmol/L時，病人中長期隨訪的主要心血管不良事件（MACE）發(fā)生率明顯增加。本研究與前述研究結果一致，也得出了LDL-C是支架內再狹窄的獨立危險因素（OR＝2.502，95%CI1.123-5.575），對ISR有較好的診斷價值。這可能意味著以LDL-C為代表的脂代謝異常可能參與冠心病合并糖尿病PCI術ISR的發(fā)生與發(fā)展過程。糖尿病PCI術后病人均為ASCVD極高危人群，強化他汀類藥物降脂治療、降低LDL-C水平能夠減少新生內膜增殖的進程，目前建議血脂調控目標為將LDL-C控制在1.8 mmol/L以下。

HbA1c的濃度與平均血糖呈正相關，其在總血紅蛋白中所占的比例能反映取血前8-12周的平均血糖水平，已成為判斷糖尿病控制的金標準。糖尿病病人的胰島素抵抗及慢性高血糖等代謝紊亂可影響血管內皮代謝并造成血液高凝傾向，且糖尿病病人PCI術后血管內膜更易發(fā)生夾層或撕裂，激發(fā)炎癥反應、血小板凝聚黏附和平滑肌細胞向內膜遷移、增殖，增加支架內再狹窄的風險。Chen等［16］發(fā)現(xiàn)對于非糖尿病急性心肌梗死病人，高水平的HbA1c比低水平的HbA1c發(fā)生MACE的風險高3.8倍。一項納入2 825例冠心病PCI術病人的研究發(fā)現(xiàn)相較于中等水平的HbA1c，過高或過低的HbA1c水平均可導致MACE及靶血管重塑（target lesion revascularization，TLR）風險增加，即U-型相關［17］。本研究通過logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)HbA1c是ISR的獨立危險因素（OR＝3.854，95%CI1.849-8.032），利用logistic回歸方程發(fā)現(xiàn)HbA1c對ISR風險預測能力較好。但本研究中對HbA1c四分位單因素分析中并未發(fā)現(xiàn)前述的U型相關性，可能由于樣本量有限，以致于不足以反映出更細致差異所致，關于此仍需大規(guī)模多中心的臨床試驗進一步探討。

綜上所述，糖尿病病人PCI術后發(fā)生支架內狹窄是多重因素綜合作用的結果。臨床醫(yī)師應加強對HbA1c及LDL-C等指標的監(jiān)測，積極規(guī)范、有效的調控血糖、血脂，降低病人PCI術后支架內再狹窄的風險。