小兒地高辛血藥濃度監測及影響因素分析

倪偉建，方焱，唐麗琴，沈愛宗

作者單位：中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）藥劑科，安徽 合肥 230001

地高辛為洋地黃類中速強心苷藥物，用于治療急、慢性充血性心力衰竭、室上性心動過速、心房纖顫等疾病，因價格低廉、作用持久且不易產生耐藥，目前廣泛應用于臨床［1］。研究發現，地高辛的有效劑量已達中毒劑量的60%，治療窗較窄，生物利用度與藥代動力學個體化差異較大，較易產生毒性反應，在用藥期間需密切監測其血藥濃度并根據監測結果與臨床癥狀及時調整用量［2］。兒童的肝臟、腎臟、神經系統等器官組織系統發育尚不完善，在藥物的吸收、分布、代謝與排泄等方面與成人均有一定的差異，更容易受到藥物損害或發生中毒反應，因此，監測地高辛的血藥濃度對指導小兒進行安全、有效與合理的地高辛個體化用藥具有更加重要的意義［3］。

臨床研究表明，地高辛的血藥濃度與多種影響因素相關：生理因素如年齡、骨骼肌重量等；合并使用藥物如奎尼丁、血管緊張素轉換酶抑制劑及其受體拮抗劑等［4］。也有文獻報道，地高辛的血藥濃度與疾病種類也存在一定的相關性，但相關的數據分析驗證較少［5］。鑒于此，本研究通過監測口服地高辛小兒血藥濃度，對地高辛血藥濃度的可能影響因素進行綜合分析，以期為臨床安全、有效與合理使用地高辛提供一定的參考，促進臨床用藥個體化。

1 資料與方法

1.1一般資料通過HIS病案系統與嘉和電子病歷系統回顧性分析2017年7月至2018年7月，中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）因心臟功能異常等使用地高辛作為治療藥物且進行血藥濃度監測的小兒病歷資料，篩選樣本來自新生兒室、新生兒重癥監護室（NICU）、兒童重癥監護室（PICU）、兒內科、急診與綜合兒科等科室的住院小兒，治療藥物為地高辛口服溶液（北京華潤高科天然藥物有限公司，生產批號：296045、296017和296027，規格：30 mL∶1.5 mg）。收集并篩選小兒個體信息、用藥信息等。

1.2儀器與試劑全自動免疫分析系統（ARCHITECT i1000SR，美國雅培）；地高辛血清濃度測定試劑盒（ARCHITECT iDigoxin Reagent Kit，1P32-25）、質控與標準品（ARCHITECT iDigoxin Calibrators，S1P32C），預激發液（ARCHITECT PRE-TRIGGER SOLUTION，6E23-82）、激發液（ARCHITECT TRIGGER SOLUTION，6C55-82）與濃縮清洗緩沖液（ARCHITECT CONCENTRATED WASH BUFFER，6C54-82）均由美國雅培公司生產；低速離心機（SC-04）購于安徽中科中佳科學儀器有限公司，其他儀器與試劑均由中國科學技術大學附屬第一醫院（安徽省立醫院）提供。

1.3小兒地高辛的用法用量地高辛口服溶液用量：①快速洋地黃化：每6～8小時用藥0.25 mg，一日總量 0.75～1.25 mg。②緩慢洋地黃化：0.125～0.5mg，一日1次，共7日。③維持量：一次0.125～0.5 mg，一日1次。④洋地黃化總量：早產兒20～30 μg/kg；足月新生兒30～40 μg/kg；1個月至2歲50～60 μg/kg；2～5歲30～40 μg/kg；5～10歲20～35 μg/kg；10歲或10歲以上同成人常用量。洋地黃化總量分3次或每6～8 h服用。⑤兒童維持量：為洋地黃化總量的1/5～1/3，分2次（每12小時1次）或一日1次。

1.4地高辛血藥濃度監測方法采用美國雅培公司全自動免疫分析系統通過以化學發光微粒子免疫分析法（CMIA）測定小兒地高辛血清濃度。該方法最低檢測限僅為0.09 ng/mL，線性范圍為0.30～4.00 ng/mL，為我院地高辛血藥濃度檢測方法。血液標本采集方法為連續服用地高辛7 d以上的小兒，在下一次服藥前抽取靜脈血2～3 mL置于真空促凝采血管中，采用4 000 r/min×10 min低速離心，取上清即待測血清置于反應杯中，通過化學發光法檢測相對光單位（RLUs），利用樣本中地高辛含量與相對光單位的間接關系，得出待測血液樣品中地高辛的血清濃度。若地高辛血清濃度檢測結果＞4.00ng/mL時，使用空白標準品進行手動稀釋（1∶10）后重新測定。該法進行地高辛校準品與質控品的所有批次質量控制結果均在可控范圍內。

1.5統計學方法查閱地高辛血藥濃度監測小兒病歷，采用Exce1 2007軟件收集并統計小兒年齡、性別、體質量、疾病診斷、用藥方案、合并用藥、肝腎功能指標等信息。文中所涉及計量資料以±s表示，對計數資料進行分級/分類，然后賦值，轉化為二分類變量形式后進行統計學分析（同時剔除離群數值），采用SPSS軟件（Version 16.0）進行多元線性回歸分析，變量篩選方法為逐步篩選法，單因素方差分析與獨立樣本t檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1地高辛血藥濃度監測小兒一般資料比較化學發光微粒子免疫檢測法進行地高辛血藥濃度監測已成為我院地高辛血藥濃度監測最主要方法，因地高辛血藥濃度監測在我院開展時間短，監測例數相對較少，加之本研究旨在探討小兒地高辛的血藥濃度監測與影響因素，通過篩選后，我們選取基本信息、合并用藥以及抽血時間無殘缺且可追溯的小兒56例。年齡均處于0～6歲范圍內，其中＜1月［（0.7±0.2）月］9例，1月～12月［（4.5±2）月］18例，12月～36月［（18±4）月］15例，＞36月［（44±5）月］14例，地高辛臨床給藥劑量為（9.35±4.28）μg·kg-1·d-1，地高辛血藥濃度處于有效濃度（0.5～2.0 ng/mL）46例，占82.14%；大于2.0 ng/mL 3例，占5.36%；小于0.5 ng/mL的7例，占12.5%。男性34例，地高辛血藥濃度為（1.3±0.2）ng/mL；女性22例，地高辛血藥濃度為（1.4±0.1）ng/mL。體質量＜5 kg［（3.8±0.65）kg］共16例；5～10 kg［（6.7±1.2）kg］共 29例；＞10 kg［（11.6±1.3）kg］共11例。其中心臟功能不全33例，心肌病14例，獲得性心臟病（細菌感染和炎癥等引起）9例。聯合使用其他藥物48例，其余為未聯合使用其他藥物。見表1。

表1 地高辛血藥濃度監測小兒一般資料比較/（±s）

組別性別男性女性年齡＜1個月1～12個月12～36個月＞36個月體質量＜5kg 5～10kg＞10kg疾病種類先天性心臟病心肌病其他獲得性心臟病地高辛用量5～8μg·kg-1·d-1 8～11 μg·kg-1·d-1 11～13μg·kg-1·d-1例數/例（%）34（60.7）22（39.3）9（16.1）18（16.1）15（16.1）14（16.1）16（16.1）29（16.1）11（16.1）33（16.1）14（16.1）9（16.1）21（16.1）17（16.1）18（16.1）血藥濃度/（ng/mL，xˉ± s）1.52±0.61 1.54±0.55 1.49±0.58 1.27±0.47 1.08±0.40 0.84±0.41 1.63±0.62 1.39±0.44 1.15±0.37 1.32±0.52 1.43±0.44 1.05±0.37 0.83±0.41 0.99±0.53 1.32±0.58不同血藥濃度小兒例數/例（%）＜0.5 ng/mL 3（8.83）4（18.18）1（11.11）1（5.56）2（13.33）3（21.43）1（6.25）2（6.90）4（36.36）2（6.06）3（21.43）2（22.22）4（19.05）3（17.65）0（0.00）0.5～2.0 ng/mL 29（85.29）17（77.27）7（77.78）16（88.89）12（80.00）11（78.57）13（81.25）26（89.66）7（63.63）29（87.88）11（78.57）6（66.67）17（80.95）14（82.35）15（83.33）＞2.0 ng/mL 2（5.88）1（4.54）1（8.82）1（5.56）1（6.67）0（0.00）2（12.50）1（3.45）0（0.00）2（6.06）0（0.00）1（1.11）0（0.00）0（0.00）3（16.67）

2.2地高辛血藥濃度的影響因素分析本次對地高辛的血藥濃度與其可能影響因素進行多元線性回歸分析發現，地高辛的血藥濃度變化與小兒的年齡、體質量、心臟疾病種類、地高辛的用量以及是否聯合使用其他藥物均存在一定的關系，與性別因素和抽血時間無明顯關系，具體影響關系如回歸方程所示：

其中Y為地高辛的血藥濃度，X1（年齡）、X2（體質量）、X3（心臟疾病種類）、X4（地高辛用量）、X5（是否聯合使用其他藥物）為進入該回歸方程的所有自變量。由上述回歸方程可見，MTX血藥濃度與年齡因素呈負相關，與體質量因素呈負相關，與心臟疾病種類因素呈正相關，與地高辛用量呈正相關，與聯合使用其他藥物呈正相關。根據表2中的標準化回歸系數可知，上述影響因素中第一位影響因素是地高辛的用量，第二位影響因素為聯合使用其他藥物，第三位影響因素為小兒的年齡，多元線性回歸結果見表2。

表2 回歸系數估計及檢驗結果

3 討論

3.1個體因素對地高辛血藥濃度的影響目前，地高辛在我院主要用于成人（尤其老年病人）與小兒的心臟相關疾病的治療。老年病人地高辛主要用于治療心力衰竭、冠心病、房顫、心肌病與風濕性心臟病，小兒地高辛主要用于治療先天性心臟病如室間隔缺損和動脈導管未閉以及獲得性心臟病如風濕性心臟病、感染與炎癥引起的心臟病以及心肌病。由于所收集的醫囑數據中，心肌病均與其他獲得性心臟病分開診療，因此本研究將小兒疾病種類分為先天性心臟病、心肌病與其他獲得性心臟病，上述所有小兒均給予不同劑量的地高辛口服溶液治療。臨床實踐認為地高辛口服溶液克服了地高辛片劑的多種缺點，給藥口感好，劑量更準確，服用方便，更易吸收，血藥濃度相對穩定，但是由于小兒嘔吐、腹瀉等合并疾病的發生率遠高于成人，尤其是嬰幼兒服藥后的吐奶或合并腹瀉導致了藥物的大量丟失，此種情況可使小兒服用地高辛后不能達到有效的血藥濃度，需注意監測。同時，新生兒對本藥的耐受性不定，腎清除減少；早產兒對本藥具有較強的敏感型，應按其不成熟程度進行評估以適當減少本品的使用劑量［6］。

3.1.1給藥劑量對地高辛血藥濃度的影響 我院小兒地高辛的給藥劑量可分為低、中、高劑量3個區間，分別為5～8 μg·kg-1·d-1，8～11 μg·kg-1·d-1和11～13 μg·kg-1·d-1區間段。多元線性回歸分析發現，地高辛的給藥劑量與血藥濃度高低呈正相關，且是影響血藥濃度變化的首要因素（r＝0.243，P＜0.01）。通過SPSS單因素方差分析與t檢驗分析發現，隨著藥物劑量的增加，小兒體內血藥濃度顯著性升高，三區間段平均血藥濃度差異有統計學意義（P＜0.01）。同時，分析還發現，高劑量地高辛（11～13μg·kg-1·d-1）毒性作用發生率為16.67%（3例，癥狀輕微主要為惡心與嘔吐，停用后癥狀消失或好轉），與低劑量和中劑量地高辛治療相比，毒性作用發生率顯著升高（P＜0.01）。上述結果提示，適當的給藥劑量是臨床治療的關鍵，在使用地高辛進行治療時，須認真評估小兒的個體因素與臨床癥狀，防止用藥劑量過大導致毒性作用的發生，選擇合適的給藥劑量，及時監測血藥濃度，是獲得最佳血藥濃度的先決條件。

3.1.2性別因素對地高辛血藥濃度的影響 對地高辛的血藥濃度與其可能影響因素的多元線性回歸分析發現，性別因素對小兒體內地高辛的血藥濃度差異無統計學意義（P＞0.05），可能原因在于新生兒、嬰幼兒與兒童時期，體質量因素、年齡因素以及機體病理生理等的變化較性別因素更加顯著，掩蓋了性別因素帶來的影響［7］。但更多的解釋在于該時期性別因素對身體器官組織與功能的影響以及脂肪組織比例的影響并無明顯差異。

3.1.3體質量因素對地高辛血藥濃度的影響 多元線性回歸分析發現地高辛的血藥濃度與體質量因素呈顯著負相關性（r＝0.105，P＜0.01），隨著體質量的增長，雖然地高辛的總用量有所增加，但血藥濃度并未出現升高趨勢，反而呈下降趨勢，可能在于小兒體質量影響著地高辛的分布。研究發現，小兒骨骼肌重量大小影響地高辛的體內分布濃度。地高辛在骨骼肌內的分布濃度較心肌濃度低，但由于骨骼肌的重量遠大于心臟，因此肌肉重量的減輕導致地高辛的分布容積降低所占比重較大，藥物的分布容積減小，導致血藥濃度增高，因此，根據體質量因素計算小兒地高辛用量的同時，需考慮肌肉萎縮與消瘦程度［8］。但研究還發現，地高辛在脂肪組織中的分布較少，相同用量的地高辛在肥胖兒童體內血藥濃度并未明顯降低，上述研究表明體質量因素為影響小兒體內地高辛血藥濃度的重要因素之一，但用藥過程中，在考慮體質量因素時，最好結合體脂測定結果共同分析［9］。

3.1.4年齡因素對地高辛血藥濃度的影響 多元線性回歸分析還發現地高辛的血藥濃度與小兒月齡增長呈顯著負相關（r＝0.182，P＜0.01），在嬰幼兒期，隨著小兒年齡的增長，機體快速發育，腎臟功能逐漸增強。研究表明，地高辛在體內的代謝受機體腎臟功能的影響頗大，其清除率與肌酐清除率呈線性相關，當機體的腎臟功能較弱時，本品的表觀分布容積降低35%～50%，血藥濃度相對增高，此時需及時調整地高辛的用量。嬰幼兒及新生兒腎臟功能較弱，清除率低，用藥量亦偏小［10］。腎臟功能的個體差異是影響地高辛藥代動力學與藥效動力學的另一重要因素，尤其患病兒童腎臟功能差異更是顯著，治療所需的地高辛劑量個體差異較大，因此應特別注重個體化給藥［11］。

3.1.5疾病因素對地高辛血藥濃度的影響 除體質量和年齡因素外，本研究還發現疾病狀態也是影響地高辛血藥濃度的因素之一（r＝0.098，P＜0.01）。結合收集的數據資料，本文將疾病種類分為先天性心臟病、心肌病與其他獲得性心臟病三大類。有研究顯示約80%～85%的地高辛以原形從尿中排出，腎功能異常導致地高辛在體內顯著蓄積，血藥濃度顯著升高［11］。本研究中，先天性心臟病與心肌病小兒地高辛平均血藥濃度顯著高于其他獲得性心臟病小兒，先天性心臟病以及心肌病小兒主要來自ICU、PICU、CCU及NICU等重癥監護科室科，小兒病情較一般來自于兒內科與兒科門診的其他獲得性心臟病（細菌感染和炎癥等引起）小兒病情復雜，同時常伴有多個器官組織與系統功能障礙，特別是當腎臟功能受損時將直接影響到地高辛的排泄［12］。因此在應用地高辛期間，應密切關注小兒的器官組織與系統功能障礙，尤其腎臟功能的異常變化。

3.2聯合用藥對地高辛血藥濃度的影響SPSS軟件進行多元線性回歸分析發現聯合用藥可顯著影響小兒地高辛血藥濃度水平，具體表現為小兒地高辛血藥濃度水平與聯合用藥存在正相關（r＝0.196，P＜0.01），但不同種類藥物對地高辛血藥濃度的影響不盡相同。通過HIS系統與嘉禾電子病歷查詢得出我院心臟功能不全兒童用藥中常與地高辛一起使用的藥物包括利尿藥（氫氯噻嗪與呋塞米等）、消化系統藥物（奧美拉唑等）、心血管藥物（胺碘酮與維拉帕米等）以及抗生素等，原因可能為藥物聯合使用可影響地高辛在體內的代謝與排泄，進而影響地高辛的血藥濃度。有文獻指出，保鉀利尿藥螺內酯能抑制腎小管對地高辛的分泌，減少地高辛的清除，從而使地高辛的血藥濃度顯著增加，故合用此類藥物時應適量減少用量［13］。抑酸藥奧美拉唑能顯著增加委內pH值，聯合使用該類藥物時地高辛生物利用度增加，提高地高辛的血藥濃度，而氫氧化鋁、氫氧化鎂等胃黏膜保護劑會覆蓋住胃黏膜，減少地高辛吸收，最終導致地高辛血藥濃度降低，因此，聯合使用上述兩種藥物時，亦需適當減少或者增加劑量［14］。我院常用抗生素類治療藥物中，與地高辛相互作用較為明顯的主要有大環內酯類。研究表明大環內酯類抗生素為磷糖蛋白（P-gp）抑制劑，而地高辛為P-gp底物，大環內酯類抗生素通過抑制P-gp介導的地高辛跨細胞膜轉運，增加其在小腸的吸收，減少其在腎臟的排泄，導致血藥濃度升高50%［15］。地高辛口服后部分被腸道雙歧桿菌、厭氧菌等代謝成無強心作用的二氫類衍生物，聯合使用抗生素如大環內酯類紅霉素，該藥可通過抑制腸道細菌生長與繁殖阻斷這一代謝過程，導致地高辛的血藥濃度顯著增加，因此聯合使用抗生素類藥物時應適當減少地高辛的用量。同時，聯合使用其他藥物雖不顯著導致地高辛血藥濃度增加或者降低，但可提高地高辛毒性作用發生率［16］。臨床實踐也證明，與胺碘酮、維拉帕米和硝苯地平等心血管藥物可使地高辛血藥濃度及中毒概率增加。與噻嗪類利尿藥聯用時極易引起低血鉀的發生，導致洋地黃中毒，聯用時應注意調整地高辛的劑量及補充鉀鹽，并監測地高辛血藥濃度及血鉀水平，避免因血鉀過低而加重房室傳導阻滯［17］。對本院老年病人的數據資料分析發現，聯合使用噻嗪類利尿藥導致部分老年病人出現低血鉀等異常情況，但本文收集病程數據顯示，小兒未出現低血鉀等異常癥狀，查詢醫囑認為可能與兒童噻嗪類利尿藥的使用劑量較低有關。因此，小兒使用地高辛治療心臟功能不全時，如有聯合應用其他藥物，需掌握藥物間相互作用，適當減少或者增加地高辛的用量，保證地高辛血藥濃度處于有效濃度范圍內［18］。

3.3不同采血時間對地高辛血藥濃度的影響雖然我院小兒地高辛的血藥濃度監測采血時間基本合理（＞95%），且經多元線性回歸分析發現采血時間因素并未影響地高辛的血藥濃度（P＞0.05），但查詢文獻發現，采血時間是影響地高辛血藥濃度的另一重要因素，因此本文在此一并闡述。進行地高辛血藥濃度監測的采血時間為距上次給藥至少6 h（即地高辛分布相后）或距地高辛初次給藥或劑量調整后至少6 d（地高辛在正常人體內半衰期為38 h，4個t1/2，即經6 d時間體內地高辛可達到穩態血藥濃度），地高辛每日給予一定劑量經4～5個t1/2（6～7 d）可達穩定而有效的血藥濃度，未達到穩態血藥濃度前進行血藥濃度測定均會使血藥濃度監測結果偏低［19］。因此，采血時間的不標準亦是影響地高辛血藥濃度的重要因素之一，臨床測定地高辛血藥濃度時，嚴格執行標準的采血時間將對于提高小兒體內地高辛血藥濃度監測準確度具有重要的意義。

綜上所述，地高辛的有效治療濃度為0.5～2.0 ng/mL，藥動學、藥效學個體差異較大，治療窗較窄，體內血藥濃度超過2.0 ng/mL時，極易導致地高辛中毒，而低于最低有效濃度時，可能達不到理想的治療效果。在小兒使用地高辛作為治療藥物時，由于小兒較成人病情更加復雜多變，器官發育尚未成熟，功能尚未穩定，機體狀態個體差異性較大，加之不同的心臟疾病、心力衰竭的嚴重程度、合并使用不同的藥物等均可影響地高辛的藥代動力學及藥效動力學。同時，小兒的表達能力以及毒副作用觀察指標的復雜性導致兒童地高辛中毒反應的判定具有更高的難度。因此，在臨床治療時，應綜合考慮上述多種影響因素，嚴格控制給藥劑量，密切監測血藥濃度，隨時觀察病人癥狀與體征的變化情況，在達到治療作用的同時，注重防止地高辛中毒反應，從個體的藥效學、藥動學出發，結合血藥濃度監測及臨床觀察，保證小兒的治療安全性、有效性與合理性。