基于國家專利的中藥復(fù)方調(diào)治病毒性心肌炎用藥規(guī)律研究

但文超 何慶勇 王階 郭建波 曲藝

摘要：目的? 分析調(diào)治病毒性心肌炎中藥復(fù)方專利的用藥配伍規(guī)律，為中藥新藥研發(fā)、專利保護(hù)提供參考。方法? 計算機(jī)檢索國家知識產(chǎn)權(quán)局專利公布公告網(wǎng)站（http：//epub.sipo.gov.cn）建庫至2018年7月31日調(diào)治病毒性心肌炎的中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)。采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）進(jìn)行頻次統(tǒng)計、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、熵聚類等分析。結(jié)果? 納入中藥復(fù)方專利179項，涉及藥物712味，最常見的主治證候為氣陰兩虛證（52次，29.05%）;最常用的藥物為麥冬（75次，41.90%）、五味子（75次，41.90%），最常用的對藥為麥冬-五味子（49次，27.37%），常用的角藥有麥冬-丹參-五味子（30次，16.76%）、麥冬-黨參-五味子（25次，13.97%）等;高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則有“炙甘草-當(dāng)歸→五味子”“麥冬-黃連→五味子”“黃連-黨參→五味子”等;核心藥物為麥冬、五味子、丹參等;新處方有“板藍(lán)根-薄荷-荊芥-黃芩-磁石”“半夏-白術(shù)-炙甘草-茯神-遠(yuǎn)志-當(dāng)歸”“丹參-黃連-連翹-黨參-柴胡”等。結(jié)論? 臨床研發(fā)調(diào)治病毒性心肌炎中藥可針對其常見主治證候，活用益氣、養(yǎng)陰、活血、祛瘀、行氣之品，靈活處方以提高臨床療效。

關(guān)鍵詞：病毒性心肌炎;專利;配伍規(guī)律;中藥復(fù)方;證候

中圖分類號：R259.422.11;R2-05??? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2019）07-0094-05

Abstract： Objective To analyze the medication and compatibility rules of compound TCM patents for treatment of viral myocarditis; To provide references for research and development of new TCM and patent protection. Methods All compound TCM patents related to the treatment of viral myocarditis were extracted from the national patent database （http：//epub.sipo.gov.cn） from the establishment of the database to 31st， July 2018. TCM Inheritance Support System （V2.5） was used to conduct frequency statistics， association rules， complex network， and entropy clustering. Results Totally 179 compound TCM patents were included， involving 712 kinds of Chinese materia medica， and the most common syndrome was deficiency of both qi and yin syndrome （52 times， accounting for 29.05%）. The most common Chinese materia medica was Ophiopogonis Radix （75 times， accounting for 41.90%） and Schisandrae Chinensis Fructus （75 times， accounting for 41.90%）. The most common medical combination was Ophiopogonis Radix - Schisandrae Chinensis Fructus （49 times， accounting for 27.37%）. The most common triple combinations were Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Ophiopogonis Radix （30 times， accounting for 16.76%） and Ophiopogonis Radix - Codonopsis Radix - Ophiopogonis Radix （25 times， accounting for 13.97%）. Confidence-based association rules were “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - AngelicaeSinensis Radix→Schisandrae Chinensis Fructus”， “Ophiopogonis Radix - Coptidis Rhizoma→Schisandrae Chinensis Fructus”， “Coptidis Rhizoma - Codonopsis Radix→Schisandrae Chinensis Fructus”. The core medicines were Ophiopogonis Radix， Schisandrae Chinensis Fructus， and Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma. The new prescriptions were “Isatidis Radix - Menthae Haplocalycis Herba - Schizonepetae Herba - Astragali Radix - Magnetitum”， “Pinelliae Rhizoma - Atractylodis Macrocephalae Rhizoma - Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Poria - Polygalae Radix - Angelicae Sinensis Radix”， and “Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Coptidis Rhizoma - Forsythiae Fructus - Codonopsis Radix - Bupleuri Radix”. Conclusion Clinical research and development of new TCM for the treatment of viral myocarditis should give priority to main syndromes， flexibly using medicines for tonifying qi， nourishing yin， activating blood circulation， dissipating blood stasis， and motivating qi to promote clinical efficacy.

Keywords： viral myocarditis; patents; compatibility rules; compound TCM; syndromes

目前，我國病毒性心肌炎發(fā)病率有所增高，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尚無理想調(diào)治方案[1]，免疫調(diào)治和特定的抗病毒調(diào)治對于病毒性心肌炎尚未展示明確的臨床療效。心肌炎占年輕人心源性猝死因素的比重達(dá)12%，約9%的病毒性心肌炎患者，其后心肌炎多發(fā)展為擴(kuò)張型心肌病[2]。病毒性心肌炎調(diào)治不當(dāng)可能發(fā)展為急性心力衰竭、心源性休克，甚至猝死。因此，及時調(diào)治病毒性心肌炎對改善患者預(yù)后具有重要意義。

中醫(yī)通過對病毒性心肌炎的病因、病機(jī)整體把握，辨證論治，療效確切，相關(guān)研究逐漸受到重視并取得了一定成果。中藥復(fù)方專利作為中醫(yī)藥市場發(fā)展的重要組成部分，多為臨床長期經(jīng)驗的結(jié)晶，多有效驗且可重復(fù)性強(qiáng)。挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫的復(fù)方配伍關(guān)系對于新藥研究的前期基礎(chǔ)工作有指導(dǎo)作用[3]。本研究挖掘國家專利數(shù)據(jù)庫中調(diào)治病毒性心肌炎中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)，分析其用藥配伍規(guī)律，為中藥新藥研發(fā)、專利保護(hù)提供參考。

1? 資料與方法

1.1? 數(shù)據(jù)來源

登錄“國家知識產(chǎn)權(quán)局-中國專利公布公告”網(wǎng)站（http：//epub.sipo.gov.cn），在高級查詢選項中同時選取“發(fā)明授權(quán)”及“發(fā)明公布”，分別在“文本-名稱”項目中以“心肌炎and中藥”“病毒性心肌炎and中藥”、“心肌炎and草藥”同時進(jìn)行檢索，對初檢結(jié)果進(jìn)行合并、篩選后得到最終檢索結(jié)果。檢索時間范圍為建庫至2018年7月31日。

1.2? 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：國家專利數(shù)據(jù)庫全國行政區(qū)劃范圍內(nèi)調(diào)治病毒性心肌炎的中藥復(fù)方專利;國家專利數(shù)據(jù)庫調(diào)治病毒性心肌炎含中藥提取物的專利;專利項目名稱未明確說明調(diào)治病毒性心肌炎，但發(fā)明專利詳情頁中說明可調(diào)治病毒性心肌炎的專利。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非調(diào)治病毒性心肌炎的專利;排除食品、飲品、保健品類專利。

1.3? 數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

藥物名稱規(guī)范參照2015年版《中華人民共和國藥典》[4]，如“元參”規(guī)范為“玄參”。若專利數(shù)據(jù)未明確炮制方法則按原數(shù)據(jù)錄入，如“半夏”等。若《中華人民共和國藥典》未收錄則參考2006年版《中藥大辭典》[5]。復(fù)方若包含丸、散、膏、丹等劑型，則拆解為具體藥物，如“益元散”拆解為“滑石、甘草、朱砂”。將每項專利復(fù)方中的中藥提取物轉(zhuǎn)換為對應(yīng)的中藥。所納入專利中若藥物組成相同而劑型、制備工藝等不同的專利僅錄入1次。證候名稱規(guī)范依據(jù)《中華人民共和國·中醫(yī)臨床診療術(shù)語》[6]、《中醫(yī)藥學(xué)名詞》[7]，如“痰濁中阻”規(guī)范為“痰濁阻滯”。

雙人雙機(jī)獨立錄入2次數(shù)據(jù)并校對，將2次錄入結(jié)果相異率控制在3%以下。

1.4? 數(shù)據(jù)分析

Apriori通過挖掘頻繁項集，并設(shè)定相關(guān)參數(shù)進(jìn)行剪枝，探索事物間的內(nèi)在聯(lián)系。中醫(yī)傳承輔助平臺除Apriori算法外，還可用采用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、熵聚類等分析方法對涉及疾病、證候、癥狀或名醫(yī)經(jīng)驗的組方規(guī)律進(jìn)行研究。本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）數(shù)據(jù)挖掘算法及分析功能，進(jìn)行頻次統(tǒng)計，得出主治證候、常用藥物情況。設(shè)定支持度個數(shù)為28（≥15%），置信度為0.99，分析對藥使用情況。設(shè)定支持度個數(shù)為18（10%）、置信度為0.95，分析角藥使用情況。設(shè)定支持度個數(shù)為18（10%）、置信度為0.75，分析藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則，并進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示。設(shè)定相關(guān)度為8、懲罰度為5，分析3味藥核心組合。運用熵層次聚類算法，得到用于新處方聚類的核心藥物組合。運用熵聚類方法進(jìn)一步組合，得到新處方，并進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示。

2? 結(jié)果

2.1? 專利公布情況

經(jīng)篩選，納入專利179項，其中項目名稱明確說明調(diào)治病毒性心肌炎的有160項，專利項目名稱未明確說明調(diào)治病毒性心肌炎但發(fā)明專利詳情頁中說明可調(diào)治病毒性心肌炎的專利有19項。160項專利公布時間為2000年1月-2018年7月。項目名稱明確說明調(diào)治病毒性心肌炎的160項專利公布時間及數(shù)量情況見圖1。可見，調(diào)治病毒性心肌炎專利藥物的研發(fā)逐漸受到關(guān)注。近2年數(shù)據(jù)下降可能與數(shù)據(jù)未更新完成有關(guān)。

2.2? 主治證候

179項專利主治證候包括氣陰兩虛證、邪毒侵心證、痰瘀內(nèi)阻證、痰火擾心證、氣滯血瘀證、氣陰兩虛兼血瘀證、陰虛證、血瘀證、胸陽痹阻證9種，最常見的主治證候為氣陰兩虛證（52次，29.05%），見表1。

2.3? 高頻藥物

179項專利共涉及藥物712味，納入單項專利最多57味，最少3味，平均（15±8.475）味，高頻藥物有麥冬（75次，41.90%）、五味子（75次，41.90%）丹參（71次，39.66%）等，見表2。

2.4? 高頻對藥

179項專利中高頻對藥包括麥冬-五味子（49次，27.37%）、麥冬-丹參（43次，24.02%）、丹參-五味子（38次，21.23%）等，見表3。

2.5? 高頻角藥

179項專利中高頻角藥有麥冬-丹參-五味子（30次，16.76%）、麥冬-黨參-五味子（25次，13.97%）、麥冬-黃連-五味子（22次，12.29%）等，見表4。

2.6? 關(guān)聯(lián)規(guī)則

挖掘得到52條藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則，高置信度關(guān)聯(lián)規(guī)則有炙甘草-當(dāng)歸→五味子、麥冬-黃連→五味子、黃連-黨參→五味子等，按置信度由高到低前10位結(jié)果見表5，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。基于配伍規(guī)律的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)挖掘得到核心藥物為麥冬、丹參、五味子、黃芪、黨參，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。

2.7? 核心組合

挖掘得到3味藥核心組合30組，有川芎-大青葉-赤芍、川芎-大青葉-紅花、地黃-大青葉-磁石等，見表6。

2.8? 新處方

熵層次聚類算法得到用于新處方聚類的核心組合12組，見表7。熵聚類方法進(jìn)一步提取得到新處方6首，包括板藍(lán)根-薄荷-荊芥-黃芩-磁石、半夏-白術(shù)-炙甘草-茯神-遠(yuǎn)志-當(dāng)歸、丹參-黃連-連翹-黨參-柴胡等，見表8，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)展示見圖4。

3? 討論

病毒性心肌炎屬中醫(yī)學(xué)“心悸”“胸痹”“虛勞”等范疇。本研究分析國家專利數(shù)據(jù)庫調(diào)治病毒性心肌炎中藥復(fù)方專利數(shù)據(jù)，納入專利179項，涉及藥物712味，得出5種高頻主治證候為氣陰兩虛證、邪毒侵心證、痰瘀內(nèi)阻證、痰火擾心證、氣滯血瘀證。溫邪攻心，耗傷心陰，法當(dāng)益氣養(yǎng)陰，常用麥冬、五味子。邪毒侵心，心脈瘀阻，法當(dāng)清熱解毒、活血祛瘀，常用丹參、金銀花。調(diào)治后期氣滯血瘀型患者法當(dāng)行氣活血，常用黃芪、丹參。

本研究通過頻次分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得到高頻藥物有麥冬、五味子、丹參、黃芪等。五味子性溫，五味俱備，功擅益氣生津。藥理研究表明，五味子能維持心肌纖維及線粒體結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)心肌抗氧化還原反應(yīng)，減輕心臟毒性[8]。麥冬清心除煩、益胃生津。藥理研究表明，麥冬總皂苷抗炎活性明顯，能改善左室心功能及血液流變性，麥冬多糖及各部位提取物對于保護(hù)心血管系統(tǒng)、改善炎癥作用較佳[9]。丹參活血化瘀、清心除煩，為治瘀阻心脈之要藥。藥理研究表明，丹參的水溶性與脂溶性成分均可抑菌抗炎、保護(hù)心肌[10]。以麥冬、五味子、丹參為核心藥物，益氣養(yǎng)陰，祛瘀活血，誠為調(diào)治氣陰兩虛型病毒性心肌炎的良藥組合。

通過組方規(guī)律分析可知常用對藥為麥冬-五味子;常用角藥為麥冬-丹參-五味子;置信度較高的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則有炙甘草-當(dāng)歸→五味子（0.95）、麥冬-黃連→五味子（0.92）、黃連-黨參→五味子（0.90）;基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)發(fā)現(xiàn)核心藥物為麥冬、五味子、丹參等;通過熵聚類提取出的新處方有板藍(lán)根-薄荷-荊芥-黃芩-磁石、半夏-白術(shù)-炙甘草-茯神-遠(yuǎn)志-當(dāng)歸、丹參-黃連-連翹-黨參-柴胡等。

本研究依據(jù)國家專利數(shù)據(jù)庫調(diào)治病毒性心肌炎復(fù)方專利得出一定用藥規(guī)律。其中部分專利未對復(fù)方適用的病毒性心肌炎中醫(yī)證型作出說明，故本研究在統(tǒng)計證候分型方面具有一定的主觀判定因素，可能存在局限性。病毒性心肌炎臨床分急性期、遷延期和慢性期，針對不同階段的調(diào)治，其配伍規(guī)律仍值得發(fā)掘。現(xiàn)有中藥專利復(fù)方對急性加重型、猝死型病毒性心肌炎的療效仍缺乏有效證據(jù)。后續(xù)研究將繼續(xù)結(jié)合藥物功效與藥理、名老中醫(yī)診治病毒性心肌炎的臨床經(jīng)驗，全面綜合文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)進(jìn)行。臨床研發(fā)調(diào)治病毒性心肌炎中藥新藥，可根據(jù)現(xiàn)有復(fù)方專利數(shù)據(jù)規(guī)律，對主治證候、配伍處方加以優(yōu)選，活用益氣、養(yǎng)陰、活血、祛瘀、行氣之品，靈活處方，以提升臨床療效。

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